学习笔记：如何使用洋地黄类药物？收藏备用！
引言：
地黄类药物作用机制
地黄类药物是Na+-K+-ATP酶抑制剂，作用机制包括：
1.正性肌力作用：
洋地黄类药物可通过抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，使细胞内Na+浓度升高，进而促进Na+与Ca2+交换，增加心肌细胞内Ca2+浓度，增强心肌收缩力，提高心输出量，但并不增加心肌耗氧量。
2.影响心脏电生理：
洋地黄类药物可提高迷走神经兴奋性和颈动脉窦、主动脉弓及心内压力感受器的敏感性，降低窦房结自律性、减慢房室结传导速度，故能减慢心率，有负性频率作用。
洋地黄类药物可提高浦肯野纤维的自律性并缩短其有效不应期；激活钙-钙调蛋白激酶Ⅱ诱导的心肌细胞肌浆网兰尼碱受体（RyR）磷酸化，增加肌浆网内Ca2+ 的自发性泄漏，增强心脏的自主活动；诱导的细胞内Ca2+增多会引起延迟后除极，从而引起期前收缩和持续性室性心律失常。
3.调节神经内分泌系统：
治疗浓度的洋地黄类药物可抑制交感神经活性，增强迷走神经活性。同时洋地黄类药物可抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，减少肾素分泌。
药代动力学
临床应用建议
要点：
洋地黄类药物可改善心衰患者的症状，降低慢性HFrEF患者的住院风险，可用于控制房颤患者的心室率，急性心衰合并快速房颤时可首选静脉洋地黄类药物控制心室率。
洋地黄类药物临床应用推荐流程图
其一：心力衰竭
定义心衰是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。
主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等。
（1）
对所有新诊断的HFrEF患者应尽早使用ACEI/ARB和β受体阻滞剂（除非有禁忌证或不能耐受），有淤血症状和/或体征的心衰患者应先使用利尿剂以减轻液体潴留。
先用β受体阻滞剂和先用ACEI/ARB并无区别 。
当患者处于淤血状态时，ACEI/ARB耐受性更好；
若患者无明显水肿而静息心率比较快时，β受体阻滞剂耐受性会更好。
部分HFrEF患者可同时给予小剂量β受体阻滞剂和ACEI/ARB。两药合用后可交替和逐步增加剂量，分别达到各自的目标剂量或最大耐受剂量。
（2）
患者接受上述治疗后应进行临床评估，根据相应的临床情况选择以下治疗：
若仍有症状，eGFR≥30 ml·min ⁃1 ·1.73 m ⁃2 、血钾<5.0 mmol/L，推荐加用醛固酮受体拮抗剂；
若仍有症状，血压能耐受，建议用 ARNI 代替ACEI/ARB；
若β受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量，窦性心率≥70次/min，LVEF≤35%，可考虑加用伊伐布雷定；
若符合心脏再同步化治疗（CRT）/植入式心脏复律除颤器（ICD）的适应证，应予推荐。以上治疗方法可联合使用，不分先后。
（3）
若患者仍持续有症状。可考虑加用地高辛。
详解流程图对于LVEF<35%，有严重心衰症状、低血压无法耐受ACEI/ARB和β受体阻滞剂治疗的患者也可将地高辛添加到初始方案中。
已使用地高辛者不宜轻易停用。
对于已服用地高辛但尚未使用ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的患者，待这些药物逐渐加量后，重新评估患者症状、超声心动图、心电图等，如果确定足以控制症状，可考虑停用地高辛。
不推荐地高辛用于射血分数保留的心衰（HFpEF）患者，除非房颤伴快速心室率，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂有禁忌或不能耐受的患者。
无症状的患者（NYHA心功能Ⅰ级）不宜使用地高辛。
（1）慢性HFrEF患者（LVEF≤45%）：应用了利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状者可使用地高辛；
（2）急性心衰合并房颤（心室率>110次/min）的患者可首选静脉洋地黄类药物控制心室率；
（3）心功能Ⅰ-Ⅲ级的心衰合并房颤患者，若应用β受体阻滞剂效果不佳或不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用地高辛控制心室率；
（4）心功能Ⅳ级的心衰患者合并房颤时，可考虑静脉应用洋地黄类药物控制心室率；
（5）心衰症状严重的HFrEF患者，可考虑使用地高辛降低心衰住院风险。
禁忌症（1）病态窦房结综合征（安装起搏器者除外）；
（2）二度及以上房室传导阻滞（安装起搏器者除外）；
（3）心率<50次/min；
（4）预激综合征；
（5）肥厚型梗阻性心肌病；
（6）室性心动过速或心室颤动（室颤）；
（7）心肌梗死急性期（<24 h），尤其是有进行性心肌缺血者；
（8）窦性心率的缩窄性心包炎或二尖瓣狭窄；
（9）高钙血症、高钾血症；
（10）甲状腺功能亢进。
慎用情况心肌炎、低氧血症、低钾血症、低镁血症、心肌淀粉样变、肾功能衰竭。
其二：房颤
（1）地高辛可用于房颤患者的心室率控制；
（2）房颤伴快速心室率合并心衰者（LVEF<40%）可选用静脉洋地黄类药物。
注意事项心室率控制是目前房颤管理的主要策略，也是房颤治疗的基本目标之一，通常可明显改善房颤相关症状。
房颤心室率控制包括急性期和长期心室率控制。
常用药物：
1.β受体阻滞剂、
2.洋地黄类药物、
3.非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫 、维拉帕米）。
临床实践中通常需要联合用药以达到较好的心室率控制目标。
对血流动力学稳定的患者，通常口服给药控制心室率。
需要尽快控制心室率时，可静脉给药或电复律。
心室率控制的药物选择和目标需根据患者的症状、心脏基础疾病、是否伴有心衰、LVEF、血流动力学状态等因素综合判断。
地高辛不宜作为房颤患者长期心室率控制的首选药物
β受体阻滞剂可作为所有房颤患者的一线治疗药物 。
对于慢性房颤患者，应尽量避免在不合并HFrEF时使用地高辛控制心率，除非患者对β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂不耐受、有禁忌证或反应欠佳。
对于合并HFrEF患者，当β受体阻滞剂不能耐受、有禁忌证或反应欠佳时，可启动地高辛治疗，临床上β受体阻滞剂和地高辛常联合使用，β受体阻滞剂能较好的控制活动后心率增快，地高辛对静息心率控制较好，且不降低血压。
房颤患者进行超声心动图评估LVEF时应连续测量几个心动周期（如5~10个），取平均值。
对于急性房颤患者心室率的控制，与洋地黄类药物比较，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂起效快，对交感神经兴奋引起的快速心室率（如房颤合并感染、急性消化道出血、贫血、甲亢以及围术期）更有效 。
当单独应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂心室率控制不理想时，可考虑加用洋地黄类药物，但应注意避免同时联合使用上述3类药物，因其可导致严重的心动过缓、低血压。
非二氢吡啶类钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，应避免用于左心室收缩功能下降及失代偿性心衰患者。
静脉洋地黄类药物可作为急性心衰伴快速心室率房颤患者的首选 。
房颤患者心室率控制最佳目标值尚不明确，专家推荐意见是将心室率控制在<110次/min。
用法、用量、监测
药物相互作用
1.与两性霉素B、皮质激素或失钾利尿剂如布美他尼（制品为丁尿胺)、依他尼酸(利尿酸)等同用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒。
2.与制酸药(尤其三硅酸镁)或止泻吸附药如白陶土、果胶、考来烯胺(消胆胺)和其他阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶或新霉素、对氨水杨酸同用时，可抑制洋地黄强心甙吸收而导致强心甙作用减弱。
3.与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因、泮库溴胺、萝芙木碱、琥珀胆碱或拟肾上腺素类药同用时，可因作用相加而导致心律失常。
4.有严重或完全性房室传导阻滞且伴正常血钾者的洋地黄化患者，不应同时应用钾盐，但噻嗪类利尿剂与本品同用时，常须给予钾盐，以防止低钾血症。
5.β受体阻滞剂与本品同用，有导致房室传导阻滞发生严重心动过缓的可能，应重视。
但并不排除β阻滞剂用于洋地黄不能控制心室率的室上性快速心律失常。
6.
与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍，提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可达到中毒浓度。
即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎尼丁从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积之故。
两药合用时应酌减地高辛用量1/2-1/3。
7.与维拉帕米、地尔硫、胺碘酮合用，由于降低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度，可引起严重心动过缓。
8．螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药间期，随访监测本品的血药浓度。
9.ACEI及其受体拮抗剂可使本品血药浓度增高。
10.依酚氯胺(腾喜龙)与本品合用可致明显心动过缓。
11.吲哚美辛可减少本品的肾清除，使本品半衰期延长，有中毒危险，需监测血药浓度及心电图。
12.与肝素同用，由于本品可能部分抵消肝素的抗凝作用，需调整肝素用量。
13.洋地黄化时静脉用硫酸镁应极其谨慎，尤其是也静注钙盐时，可发生心脏传导阻滞。
14.红霉素由于改变胃肠道菌群，可增加本品在胃肠道的吸收。
15.甲氧氯普胺因促进肠道运动而减少地高辛的生物利用度约25%。普鲁本辛因抑制肠道蠕动而提高地高辛生物利用度约25%。
16.禁忌与钙注射剂合用。
17.不宜与酸、碱类配伍。
药物过量的处理
参阅西地兰
西地兰起作用时是通过体内释放地高辛起作用，故中毒时是测地高辛中毒。
1．地高辛中毒浓度为＞2.0ng/ml。
2．如给予负荷量，需了解患者在2-3周之前是否服用过任何洋地黄制剂，如有洋地黄残余作用，需减少地高辛剂量，以免中毒。
3．强心甙剂量计算应按标准体重，因脂肪组织不摄取强心甙。
4．推荐剂量只是平均剂量，必须按照患者需要调整每次剂量。
5．肝功能不全者，应选用不经肝脏代谢的地高辛。
6．肾功能不全者，不宜应用地高辛，应选用洋地黄毒甙。
7．洋地黄化患者常对电复律极为敏感，应高度警惕。
8．透析不能从体内迅速去除本品。
9．在本品引起严重或完全性房室传导阻滞时，不宜补钾。
10．肾功能不全、老年及虚弱者在常用剂量及血药浓度时就可有中毒反应。
11．传统的治疗心力衰竭是在数日(1～3日)内给本品较大剂量(负荷量)以达到洋地黄化，然后逐日给以维持量来弥补消除量。
目前认为，半衰期较短的本品(半衰期平均为36小时)，每日口服0.25mg，经5个半衰期(约6～8日)亦可达到最终血药浓度(洋地黄化)的96%，既达到治疗效果，又避免洋地黄中毒。
如不能达到治疗效果，可适当增加剂量。
如病情较急，为较快达到有效浓度，仍需先给负荷量，但剂量需个体化。
12．当患者由强心甙注射液改为本品时，为补偿药物间药动学差别，需要调整剂量。
13．应静脉给药，因为肌肉注射有明显局部反应，且作用慢、生物利用度差。
过量/中毒处理
参阅西地兰
本品过量及毒性反应的处理：轻度中毒者，停用本品及利尿治疗，如有低钾血症而肾功能尚好，可给以钾盐。
心律失常者可用：
(1)氯化钾静脉滴注，对消除异位心律往往有效。
(2)苯妥英纳，该药能与强心甙竞争性争夺Na+-K+-ATP酶，因而有解毒效应。成人用100-200㎎加注射用水20ml缓慢静注，如情况不紧急，亦可口服，每次0.1㎎，每日3-4次。
(3)利多卡因，对消除室性心律失常有效，成人用50-100㎎加入葡萄糖注射液中静脉注射，必要时可重复。
(4)阿托品，对缓慢性心律失常者可用。成人用0.5-2㎎皮下或静脉注射。
(5)心动过缓或完全房室传导阻滞有发生阿斯综合症的可能时，可安置临时起搏器。异丙肾上腺素，可以提高缓慢的心率。
(6)依地酸钙纳，以其与钙螯合的作用，也可用于治疗洋地黄所致的心失常。
(7)对可能有生命危险的洋地黄中毒可经膜滤器静脉给与地高辛免疫Fab片段，每40㎎地高辛免疫Fab片段，大约结合0.6㎎地高辛或洋地黄毒甙。
(8)注意肝功能不良时应减量。同时服用苯妥英纳、苯巴比妥、保泰松、利福平会使血中洋地黄毒甙浓度降低50%。
参考文献：
1.内科学.第九版
2.药理学.第九版
3.洋地黄类药物临床应用中国专家共识.中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会
4.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018.中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组、中国医师协会心力衰竭专业委员会、中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组 中国医师协会心力衰竭专业委员会
5.相关药物说明书
文/图：啰嗦
类型：学习笔记