学习笔记：危重患者血小板减少的诊治
引言：
正常成年人血液中的血小板数量为（100-300） x10*9/L。
正常人血小板计数可有6%-10%的变动范围。
通常午后较清晨高，冬季较春季高，剧烈运动后和妊娠中、晚期升高，静脉血的血小板数量较毛细血管血液高。
血小板有助于维持血管壁的完整性。
临床实践中早已观察到，当血小板数降至50x10*9/L时，患者的毛细血管脆性增高，微小的创伤或仅血压升高即可使之破裂而出现小的出血点。
血小板维持血管壁的完整性的机制尚未完全阐明。
一般认为，血小板还可释放具有稳定内皮屏障的物质和生长因子，如血管内皮生长因子 、血小板源生长因子,有利于受损血管的修复。
循环中的血小板一般处于“静止”状 态，当血管损伤时，血小板可被激活而在生理止血过程中起重要作用。
血小板是直接参与血块形成和炎症调节的血细胞，血小板减少是重症患者常见的并发症。
英国指南：
认为 10×10*9 /L这一阈值与更高的阈值（如 20×10*9 /L 或 30×10*9 /L ）相比，不会使出血的风险增高，且在血小板的输注量方面呈明显减少的现象 。
美国指南：
认为输注更大量的血小板并不能带来更多获益，输注低剂量（1.1×10*11/m2 ）也同样有效。
ICTMG 指南：
推荐使用低剂量（1.1×10*11/m2）、标准剂量（2.2×10*11/m2）的血小板。
在临床中也将10×10*9 /L 作为预防性输注的阈值，输注剂量为一个单位单采血小板。
存在发热这一血小板破坏增加的危险因素时，临床中通常采用降温措施使体温下降后再给予输注血小板。各国指南未提及此措施。
对于侵入性操作，临床中骨髓活检、经外周静脉穿刺中心静脉置管术（PICC）、拔除中心静脉导管不需要常规预防性输注血小板，仅给予局部加压止血，与英国指南推荐一致。
对于大手术时的推荐意见英美两国存在差异，临床中血小板计数要求需达100×10*9 /L 。
血栓性血小板减少性紫癜也是临床血小板输注的禁忌证，免疫性血小板减少症患者只在发生致命性出血时才输注血小板，与英国指南一致。
输注 ABO 血型相合的血小板一直在临床中得到广泛应用，为了节约血小板资源，英国指南的推荐意见值得借鉴。
定义
推荐意见1
健康人骨髓巨核细胞每天产生约150×10*6 个血小板，这些血小板的寿命大约为10天。
2012年我国原卫生部发布卫生行业标准《血细胞分析参考区间》把血小板计数的正常值范围定为(125~350)×10*9 /L 。
共识建议：
中国成人重症患者血小板计数<100×10*9 /L定义为血小板绝对减少 。
血小板计数下降达到原有基线水平的30%以上，可定义为血小板相对减少。
推荐意见2
血小板计数减少须排除标本异常和检验误差导致的假性血小板减少。
病因与病理生理学
推荐意见3
重症患者的血小板减少往往同时具有多种病因和多种机制。
重症患者的血小板减少可分为原发性和获得性。
原发性血小板减少：多以血液疾病为主，
获得性血小板减少：病因则涉及感染、创伤、免疫紊乱、营养障碍等众多疾病，非常复杂。
依据病理生理学分类，血小板减少包括5种机制：
生成减少
消耗增加
破坏增多
异常分布
血液稀释
一种疾病可能同时通过两种或两种以上机制引起血小板减少。
一位患者也可能同时发生两种或两种以上导致血小板减少的疾病，这也增加了临床诊断的难度 。
重症患者发生血小板减少的病因从多到少排序依次为：
脓毒症
弥散性血管内凝血(DIC)
稀释性血小板减少
叶酸缺乏
恶性肿瘤
药物相关性血小板减少
脓毒症是ICU中重症患者血小板减少最常见的原因。
绝对性血小板减少多：同时存在3种及3种以上发病机制。
相对性血小板减少：多存在2种发病机制。
推荐意见4
重症患者的血小板减少据病因不同具有相应的动态变化规律。
内科脓毒症患者在入ICU后3d内血小板计数降至150×10*9 /L以下者可达40%，5d内血小板计数降至150×10*9 /L以下者达到90%.
如基础病得到有效控制，一般5d内血小板计数可恢复正常 .
推荐意见5
血小板计数在短时间内的急剧下降或持续减少，往往提示预后不良。
血小板计数在短时间内的迅速下降或持续减少，往往提示患者可能出现急性血小板功能障碍且预后不良，需要积极寻找病因和及早干预。
既往研究显示，如果重症患者的血小板计数恢复时间超过4 d，死亡率和并发症发生率会显著提高。
据统计，重症患者发生血小板减少后，存活者的血小板计数平均每天增加约30×10*9 /L，而死亡者每天增加不超过6×10*9 ／L。
诊断与鉴别诊断
推荐意见6
详细了解重症患者血小板减少的临床背景对明确原因十分重要。
获得患者完整的病史有助于确定血小板减少的病因。
详细询问患者是否有出血或血栓栓塞的症状；
询问患者是否有感染相关的症状(病毒、细菌、真菌、寄生虫、螺旋体、立克次体等)，
饮食是否存在任何营养缺陷，
是否存在肝脏疾病、脾功能亢进、RA或SLE等自身免疫疾病史，
是否有减肥手术史和输血治疗史，
是否使用过可能导致血小板减少药物的用药史，
是否有血小板减少的家族史，
既往是否有血小板计数检验结果以便确定患者血小板计数的基线 。
推荐意见7
完善的实验室检查有助于确诊复杂的血小板减少。
对于病因不明的血小板减少患者，可以推荐如下检验项目进行筛查。
推荐意见8
重症患者血小板减少不推荐常规进行骨髓穿刺。
原因：因为ICU中重症患者血小板减少的病因以脓毒症、弥散性血管内凝血、营养不良、药物等因素多见，因此不推荐常规进行骨髓穿刺。
但当没有明确病因且合并其他细胞系异常时可进行骨髓穿刺 。
如：
血小板减少合并发热(体温>38.5 ℃，持续>7 d)、
脾大、
血红蛋白<90g/L或中性粒细胞计数<1.0×10*9 /L、
高甘油三酯血症、
低纤维蛋白原血症、
血清铁蛋白升高、
NK细胞活性下降和可溶性CD25升高的表现，
需考虑HLH可能，
此时需行骨髓穿刺寻找嗜血细胞以明确诊断。
推荐意见9
外周血涂片能够协助诊断重症患者的血小板减少。
推荐意见10
对于血小板减少同时合并血栓栓塞症状时，需要进行DIC、TMA、HELLP综合征、APS、HIT和PNH等疾病的相关鉴别。
推荐意见11
血小板减少时需对血小板功能进行评估。
对血小板减少患者进行血小板功能监测时不作为常规推荐 。
治疗
推荐意见12
尽早去除或控制引起血小板减少的诱因是治疗的前提。
停用引起血小板减少的药物本身就是DITP的一线治疗措施 。
治疗脓毒症相关的血小板减少，就必须先有效控制感染 。
治疗活动性出血引起血小板减少，就必须先有效止血 。
免疫性疾病引起的血小板减少，就必须有效控制过度的免疫反应 。
正在接受ECLS的患者出现血小板减少，应及时调整治疗方案避免血小板过度损耗 。
药物治疗
推荐意见13
维生素B12和叶酸可治疗维生素B12和叶酸不足导致的血小板减少。
已有研究证实，维生素B12或叶酸缺乏与患者疾病危重程度相关。
推荐意见14
促血小板生成药物可用于治疗骨髓抑制性血小板减少。
血小板生成素(TPO)是血小板生成素受体激动剂
IL-11已被批准用于治疗化疗相关的血小板减少、白血病、AA和ITP 。
推荐意见15
血小板减少同时处于血栓前状态或已形成血栓时，需要进行抗凝治疗。
血栓前状态是血栓形成高风险的病理状态，其形成的具体机制有内皮细胞受损、血小板和凝血因子含量增加或活性增高、抗凝物质和纤溶成分含量减少或活性减弱、血流减慢等。
血小板减少如合并血栓前状态,为了预防血栓形成需要抗凝治疗。
患者免疫功能异常或发生严重感染时可导致多处血栓形成并引起血小板消耗性减少，同样需要抗凝治疗。
常用的抗凝药物：
普通肝素
低分子肝素
阿加曲班
比伐芦定
药物具体选择需根据疾病本身的机制和特点而定 。
活动性出血是抗凝治疗的禁忌症。
推荐意见16
血小板减少同时处于血栓前状态或已形成血栓时，应在全面评估出血风险的前提下谨慎进行抗血小板治疗。
血小板减少时，血小板聚集功能代偿性增高可导致形成血小板性血栓风险增高 。
推荐意见17
血小板减少合并纤溶亢进时需要进行抗纤溶治疗。
创伤出血
严重肝病、
急性早幼粒细胞白血病、
蛇咬伤
经常合并纤溶亢进状态。
治疗方案：为严重创伤发生后如有大出血倾向，应尽早使用氨甲环酸1g静脉注射，维持10min，随后8h内1g静脉滴注。
推荐意见18
去氨加压素能改善接受抗血小板药物治疗患者的血小板功能。
1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)，目前是治疗VWD出血的首选药物。
推荐意见19
糖皮质激素能减少血小板破坏，可用于治疗免疫性血小板减少。
糖皮质激素能够抑制自身抗体IgG的生成，稳定血小板和内皮细胞膜，减少血小板和红细胞的破坏，刺激骨髓造血。
是ITP的一线治疗药物，也是TTP、CAPS等疾病的主要治疗手段 。
脓毒症休克患者常合并血小板减少，如经过充分液体复苏和血管活性药物治疗仍不能维持血流动力学稳定时，可使用静脉注射氢化可的松200 mg/d 。
推荐意见20
人丙种球蛋白和单克隆抗体药物是免疫性血小板减少的主要治疗药物。
推荐意见21
常规治疗无效的免疫性血小板减少可选择免疫抑制剂治疗。
常用的免疫抑制剂包括：
长春新碱(VCR)、
环孢素A、
环磷酰胺、
氯喹、
硫唑嘌呤、
雷公藤总甙、
达那唑
因为免疫抑制剂副作用大，目前多在常规治疗无效时采用，治疗方案也需个体化制定。
替代治疗
推荐意见22
血小板减少导致出血风险增加或已经出血时可进行血小板输注。
适应症：适用于防止和治疗血小板减少或血小板功能缺损患者的出血。
通常分为两种类型：
预防性输注(血小板低或功能障碍，但无出血)
治疗性输注(血小板数低或功能障碍，有出血表现) 。
如果不发生致命性出血，PTP、TTP、HUS和HIT患者禁止预防性输注血小板。
启动血小板输注治疗前应对患者的出血风险、血小板计数和功能、即将接受的侵入性治疗等情况进行评估。
若病情稳定的非出血患者推荐PLT≤10×10*9 /L时进行输注；
若病情不稳定(如伴有发热或感染等)的非出血患者，推荐PLT＜20×10*9 /L时进行输注。
对于侵入性操作和手术预防性输注阈值，中心静脉导管置入患者，PLT＜20×10*9 /L时进行输注。
正在进行ECLS治疗、择期诊断性腰椎穿刺和非神经轴索手术的患者，PLT＜50×10*9 /L时进行输注。
拟行椎管内麻醉的患者，PLT≤80×10*9 /L时开始输注。
拟行神经外科或眼科手术的患者，≤100×10*9 /L时进行输注。活动性出血，应维持血小板计数50×10*9 /L。
心胸外科手术患者凝血指标异常，并伴随大量微血管出血，PLT＜100×10*9 /L时开始输注。
血小板输注剂量遵循个体化输血原则，根据患者体重、脾功、其他消耗因素综合考虑。
一般一次输注1个单采剂量或相当剂量浓缩血小板，致命的严重出血可以≥2个单采剂量。
输注后根据效果评估及时调整，以达到预期效果的最低剂量输注及维持为原则。
输注一个单位血小板，理论上成人(70 kg)可升高4×10*9 -8×10*9 /L血小板。
推荐意见23
输血时应首选ABO/RhD相容性血小板。
推荐意见24
血小板输注后应进行输注效率评价。
血小板输注无效(PTR)：是指患者在连续2次接受足够剂量的血小板输注后，血小板计数未见明显增高甚至反而下降，临床出血表现无改善 。
PTR的原因可分为非免疫性和免疫性因素两种。
非免疫性因素：常见于创伤性凝血病、脾大、DIC等疾病和输注不当引起的血小板过度消耗。
输注血小板时需注意：
输注前要轻摇血袋混匀，以患者可耐受的最快速度输入；
未能及时输注的血小板不能放冰箱，可在室温短暂放置，最好置于血小板震荡箱保存。
同种免疫性PTR是免疫性因素最常见的疾病：是指因骨髓功能丧失引起血小板减少的患者在无明显非免疫因素的情况下，连续2次输注ABO完全相合的血小板，其血小板计数在10 min到1 h内的增加量<5×10*9 /L 。
同种免疫性PTR产生的机制：反复输注血小板的患者体内产生血小板抗体，可与再次输入的血小板发生免疫反应，破坏输入的血小板，导致血小板输注无效 。
A、B抗原、人类白细胞抗原(HLA)抗体和人类血小板特异性抗原(HPA)都是产生免疫性PTR最常见的原因
因此，PTR患者应尽量输注ABO、HLA或HPA相合的血小板。
血浆置换
推荐意见25
血浆置换可清除异常免疫抗体，减少血小板破坏。
推荐用于TTP、CAPS、难治性ITP、不典型HUS、HELLP综合征、PSP等疾病的治疗。
由志贺毒素介导但无中枢神经系统症状的经典型HUS和肺炎链球菌介导的HUS不建议进行血浆置换。
手术治疗
推荐意见26
应严格谨慎应用脾切除术治疗血小板减少。
脾切除术可去除产生自身抗体和血小板与红细胞破坏的主要场所，可用于常规治疗无效的免疫抗体机制介导的血小板减少，如难治性ITP、TTP和AIHA的治疗 。
脾切除手术的时机选择常为：
规范使用激素治疗无效且病程大于6个月；
激素治疗有效但需大剂量激素维持；
具有使用糖皮质激素禁忌症。
手术治疗的主要并发症：出血和继发感染。
采用腹腔镜微创手术是减少并发症的有效方法 。
附注
(1)血小板计数在1天内不同时间可相差6%～10%，表现为清晨较低，午后略高；春季较低，冬季略高。
(2)平原地区居民较低，高原地区较高；运动时偏高，休息后恢复；月经前降低，月经后升高。
(3)静脉血比手指血偏高。
(4)由于影响血小板计数的因素较多，一次检验较难获得准确结果，应反复计数几次，再确定有无改变。
(5)有很多药物可导致血小板升高或降低：
如肾上腺素、糖皮质激素等使血小板升高；
苯妥英钠、格鲁米特、保泰松、氯丙嗪、氯霉素、环磷酰胺、长春新碱、洋地黄毒苷、磺胺类、螺内酯、可待因、他巴唑、利尿酸、氯苯那敏、链霉素、多西环素等能使血小板减少。
（6）血小板功能试验主要包括血小板聚集、代谢、释放和血块收缩功能试验。
临床较为常用的有:
①血小板聚集试验(PAgT):在体外抗凝全血或富含血小板血浆中加入不同诱导剂,例如腺苷二磷酸、花生四烯酸、肾上腺素、胶原和瑞斯托霉素(Ris)等,通过透光度聚集检测法可检测血小板的聚集功能。
②血小板AA代谢试验:血小板激活后,在AA代谢中合成和释放的血栓烷A2可自发地转变为稳定而无活性的血栓烷B2,TXB2经肝脏脱氢酶代谢形成11-脱氢-TXB2并经肾脏排出。
③血小板释放功能试验:血小板活化后,胞质内致密颗粒中的ATP、ADP、Ca2+、5-羟色胺(5-HT)等,α颗粒中的β血小板球蛋白、P-选择素等释放至血浆中,其含量可反映血小板释放功能。
④血块收缩率:在体外,单位体积的血液在一定时间内凝固后所析出的血清量,可反映血小板的收缩功能。
参考文献：
生理学.第9版
国内外血小板输注指南比较.中国药物与临床.2019年1月第19卷第1期
中国成人重症患者血小板减少诊疗专家共识（2020）.全军重症医学专业委员会，中华医学会检验医学分会
诊断学.第9版
文/图：啰嗦
类型：学习笔记
END