病例分享：慢支炎住院，胸腹部出现大面积皮肤紫斑，原因何在？

引言：

感谢战友、来自河北的李梦杰老师倾情奉献原始病例。

以李老师的病例为起点，进一步学习。

病例汇报

患者07月14日入院。

患者，男，77岁，因活动后气喘10余年，加重3天入院。

临床诊断：慢性支气管炎，冠心病，高血压，呼吸衰竭，心力衰竭。

治疗经过：

给予哌拉西林他唑巴坦抗感染，无创呼吸机通气治疗，呼吸衰竭好转。

一次患者用力拉床板后出现左前胸血肿，伴前胸大面积皮肤紫斑，伴凝血及血小板异常。

综合分析，考虑静脉注射注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠引起凝血障碍。

诊治思维：

1.用药与不良反应的发生存在合理的时间关系。

时间上的合理性是确定该药与药物不良反应（ADR )相关的“合理性”的首要因素，其用药开始时间与ADR发生存在合理潜伏期。

2.药品说明书及文献报道提示注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠可致出血，并多见于肾功能衰竭患者。

尤其是老年人，慢性肾功能不全，体内药物代谢缓慢，易蓄积引起造血系统损害。

另外，该类患者容易因营养不良导致VitK缺乏，为凝血障碍发生的潜在高危人群。

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠为广谱青霉素，长期用药可抑制和杀灭肠道正常菌群，使VitK合成障碍，从而导致凝血因子缺乏，引起VitK依赖性凝血功能障碍。这种凝血障碍可被VitK逆转。

3.停药后经VitK对症治疗，患者症状明显好转，凝血全套渐恢复。

4.继续使用该药物，凝血功能进一步恶化。

5.患者原患疾病无法解释凝血障碍。

6.期间未使用抗凝药物。

鉴于目前头孢菌素类药物应用广泛，学习之。

发病机制

头孢菌素诱导的凝血功能障碍或出血，可能与以下几种机制有关：

1.诱导结肠内大肠杆菌和类杆菌的死亡，这两种生物体都是合成维生素K的重要因素，进而使凝血酶原合成减少和维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X等的水平降低（通过凝血酶原时间延长可以证实）； 

2.产生获得性血小板功能缺陷（通过出血时间延长可以证实）； 

3.继发于骨髓抑制的血小板减少症；

4.免疫性血小板减少；

5.纤维蛋白聚合抑制；

6.对香豆素的潜在影响。

主要原因

临床比较

出血可以发生在使用各种头孢菌素的患者中，但据报道化学结构中含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的头孢菌素，如拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等特别容易发生。

根据美国FDA曾有报告：

第三代头孢菌素导致胃肠道出血，拉氧头孢引起出血的病例数较多，而头孢曲松虽然也含有N-MTZ结构，但其发生出血的病例数较少。

其原因，可能因为拉氧头孢除了引起低凝血酶原血症外，还能抑制血小板聚集功能。

Giancarlo等比较：

头孢孟多、头孢曲松和头孢他啶对凝血功能指标的影响：

含有N-MTZ结构的头孢孟多和头孢曲松都能使凝血酶原时间显著延长，并使VII因子活性降低；

与之相反，不含有N-MTZ结构的头孢他啶则对以上两项指标没有影响。

危险因素

各种头孢菌素引起凝血障碍和出血并发症的发生率并未精确地统计。

除了药物本身，需要警惕可能存在其他引起出血的危险因素，如营养失调、饮食中维生素K摄入不足、胃肠减压、胃肠道疾病或肝、肾疾病等。

另一个重要原因

头孢菌素引起出血的另一个重要原因是诱导血小板功能障碍。

某些β内酰胺类抗生素不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）依赖的血小板聚集，这种聚集反应在正常止血过程中起关键作用。

这种情况可表现为出血时间延长。

已经证实，羧苄青霉素和拉氧头孢能在志愿者中引起出血时间显著延长，可能与它的a羧基侧链有关。

α羧基化的β内酰胺酶，如羧苄青霉素、羧噻吩青霉素和拉氧头孢抑制血小板聚集的作用最强，

其他没有这种侧链的头孢菌素对血小板聚集的影响较小。

处理：

治疗这种血小板功能障碍引起的出血需要停止使用相关药物并输注新鲜血小板。

头孢菌素仍是一种安全而有效的抗生素

尽管头孢菌素存在一些血液学毒性反应，其中某些不良反应，如凝血功能障碍和出血并发症可能相当严重，但从总体上说，头孢菌素引起血液学不良反应的发生率一般较低，且多数不良反应是可以预防和控制的。

头孢菌素仍是一种安全而有效的抗生素。

临床如何实践

然而对于含有N—MTZ结构的头孢菌素引起的凝血功能障碍和出血，特别是维生素K缺乏的患者中应引起注意。

鉴于目前抗生素的滥用，在治疗重度感染时，更应注意动态监测患者的凝血功能。

抗生素剂量大，疗程长时应及时补充维生素K。

文/图：啰嗦

类型：离床医学

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