β‑内酰胺类抗生素/β‑内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床应用

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何为β-内酰胺类药物？

是指是指氨基在内酰胺环中的β位碳原子上的一类药物。

β-内酰胺类药物作用机制

主要是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白(PBPs),抑制细菌细胞壁合成,菌体失去滲透屏障而膨胀、裂解,同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。

β-内酰胺类药物分类

β-内酰胺类药物分类介绍及抗菌谱

何为β‑内酰胺酶？作用机制？

β‑内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β‑内酰胺类抗生素的一大类酶。

β‑内酰胺酶分类

β‑内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：

目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。

Bush K, Bradford PA. Interplay between β-lactamases and new β-lactamase inhibitors[J]. Nat Rev Microbiol, 2019, 17(5):295- 306.DOI: 10. 1038/s41579-019-0159-8.

临床意义最大的三类β‑内酰胺酶

1.超广谱 β‑内酰胺酶ESBLs

主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β‑内酰胺类抗生素的β‑内酰胺酶。

• 其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。

• ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。

2.头孢菌素酶AmpC酶

属C类酶，通常由染色体介导，可以被β‑内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。

• 其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。

• 该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌

• 非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。

3.碳青霉烯酶

是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β‑内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。

A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。

A类碳青霉烯酶：

可由染色体介导，也可由质粒介导。

前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。

• KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β‑内酰胺类抗生素耐药的最主要机制。

• 我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱 。

A类碳青霉烯酶可被新型酶抑制剂阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制 。

B类碳青霉烯酶（金属酶）：

能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被β‑内酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制。

• 常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌。

D类碳青霉烯酶（OXA酶）：

对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。

目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用（除OXA‑48可被阿维巴坦抑制外），不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同，β‑内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同 。

何为β‑内酰胺酶抑制剂？

β‑内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的部分β‑内酰胺酶，常与β‑内酰胺类抗生素联合使用，能使β‑内酰胺环免遭水解，保护β‑内酰胺类抗生素的抗菌活性。

• β‑内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了β‑内酰胺类抗生素的耐药问题（见上述表1）

临床上常用的β‑内酰胺酶抑制剂主要有：

• 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦

前三者均含有β‑内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β‑内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。

复方制剂药代动力学参数

目前国内外临床上应用的主要β‑内酰胺类抗生素/β‑内酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数见表2。

9种主要复方制剂的抗菌活性差异

1.氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦，

• 尤其对非发酵抗菌活性更弱，

• 但氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属有较强抗菌活性。

2.替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦均有较强的抗假单胞菌活性，

• 但哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌活性低，

• 替卡西林/克拉维酸对不动杆菌属活性差。

3.哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对肠杆菌属

细菌抗菌活性强，

• 尤其是头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对产包括KPC酶在内的丝氨酸酶造成的碳青霉烯类抗生素耐药的和产AmpC酶的肠杆菌科细菌有很强的抗菌活性。

染色体介导的头孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦治疗期间可因诱导选择出高产AmpC酶菌株而对其耐药。

4.氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可用于敏感革兰阳性菌感染的治疗，

但替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦不作为单纯革兰阳性菌感染的治疗药物，

头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对肠球菌无抗菌活性。

9种抗菌药物对各种细菌详细的抗菌活性

主要复方制剂对常见临床细菌感染的治疗作用

根据CHINET的耐药监测结果，我国临床分离最常见的革兰阴性菌为：

1.在肠杆菌科细菌感染中的作用：

β‑内酰胺酶抑制剂复方制剂对肠杆菌科细菌敏感性良好，有较好临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦。

头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是产ESBLs肠杆菌科细菌治疗的主要药物。

用于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻中度感染包括

在没有继发脓毒症时，可结合药敏结果选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦进行治疗 。

我国碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌对头孢他啶/阿维巴坦耐药率15%、大肠埃希菌则高达71.4% 。

耐药主要是产金属酶造成的，对于非产金属酶的肠杆菌科细菌，头孢他啶/阿维巴坦敏感率高，可作为治疗的重要选择。

2.在鲍曼不动杆菌感染中的作用：

舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等对不动杆菌属细菌有一定的抗菌活性，药敏结果提示敏感时均可以使用。

2018年CHINET监测显示不动杆菌属细菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药率49.7%，氨苄西林/舒巴坦耐药率69.2% 。

头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌属细菌存在明显的协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林/舒巴坦。

• 因舒巴坦对不动杆菌属细菌有很好的抗菌活性，在多重耐药、广泛耐药及全耐药不动杆菌属细菌感染的治疗时含舒巴坦的复合制剂是重要选择。

治疗不动杆菌属细菌感染时应使用足够剂量的舒巴坦，

• 我国药典规定每天不超过4 g，

• 国外推荐对多重耐药株感染治疗时可加量至每天6~8 g，甚至更高剂量。

3.在铜绿假单胞菌感染中的作用：

2018年CHINET监测显示耐药率分别为16.7%、35.9%、17.1%、9.2% 。

4.在嗜麦芽窄食单胞菌感染中的作用：

头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸可用于嗜麦芽窄食单胞菌敏感株所致感染的治疗，耐药率分别为12.3%和22.6%。

对于病情较重的患者常需要联合治疗，

5.在常见革兰阳性菌感染中的作用：

常用酶抑制剂复方制剂中，氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可经验性用于革兰阳性菌感染的治疗，对链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、肠球菌有一定抗菌活性。

因链球菌、肠球菌对β‑内酰胺类抗生素耐药主要机制不是产生β‑内酰胺酶，酶抑制剂复方制剂抗菌活性与母体抗菌活性相当。

甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对青霉素耐药的机制为产生青霉素酶，因此氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可以作为该类细菌感染的目标治疗。

部分酶抑制剂复方制剂在临床使用时抗菌谱能兼顾部分革兰阳性菌（表3），但一般不用于革兰阳性菌感染的目标治疗。

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