乙肝为何不能完全治愈？临床治愈是理想治疗目标！

乙型肝炎病毒的生活史

乙型肝炎病毒HBV 是嗜肝病毒科的有包膜DNA 病毒,其遗传物质主要为3.2 kb 的部分双链 DNA,又称松散环状DNA( Relaxed circular DNA , rcDNA )。

HBV感染肝细胞的第一步为入胞,入胞过程是一个由受体介导的两步过程:

HBV在窦周间隙首先与低亲和力的受体硫酸乙酞肝素蛋白聚糖(Heparan sulfate proteoglycans , HSPG)结合,使病毒被“栓”在肝细胞表面;

然后由HBV pre-S1蛋白与高亲和力受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白( Sodium taurocholate cotransporting polypeptide , NTCP)结合,通过内吞作用入胞。

HBV入胞后,病毒包膜与肝细胞膜融合,HBV核衣壳释放入细胞浆。

临近细胞核处,rcDNA通过核孔进入细胞核,并在宿主酶的作用下转化成微型染色体形式的共价闭合环状DNA( cccDNA )。

cccDNA由于不含有复制的起始序列，故不能按照传统模式直接复制产生子代 DNA,但可作为转录的模板,产生前基因组 RNA( pgRNA)、前核心RNA 和亚基因组RNA。

• 前核心RNA翻译后产生前核心蛋白,是 HBeAg的前体蛋白;

• 亚基因组RNA翻译产生HBsAg 和HBx 蛋白; 

• pgRNA翻译产生核心蛋白和聚合酶,并与pgRNA自身一起形成未成熟的核衣壳。

未成熟的核衣壳中, pgRNA在聚合酶的逆转录作用下形成新的子代rcDNA ,从而组成成熟的子代病毒核衣壳。

成熟核衣壳进一步在高尔基体被HBsAg包裹,释放出胞即为子代的 Dane颗粒。

成熟核衣壳也可重新转运到细胞核中,补充宿主细胞的cccDNA 池。

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HBV为何难以从体内彻底被清除

作为一种独特的嗜肝DNA病毒,HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子牛磺酸-协同转运蛋白( NTCP)侵人肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA( rcDNA)进人细胞核并形成病毒复制的模板cccDNA,HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体,具有高度稳定性,cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进人肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。

此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下,病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复制的模板,但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg,是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。

HBV独特、复杂的基因组和复制模式使病毒难以从体内彻底被清除。

不能完全治愈，追求临床治愈

多数CHB患者通过抗病毒治疗可获得生物化学应答和病毒学应答，即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限(基本的治疗终点) ,部分患者可获得HBeAg阴转和(或)血清学转换并达到可靠的停药终点(满意的治疗终点),最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和肝细胞癌的发生风险。

CHB治愈的类型主要包括：

• 完全治愈(又称为病毒学治愈

• 临床治愈(又称为功能性治愈或免疫学治愈)

完全治愈：

即血清HBsAg检测不到,肝内和血清HBV DNA清除(包括肝内cccDNA和整合HBV DNA),血清抗-HBc持续阳性,伴或不伴抗-HBs出现。

由于cccDNA持续稳定存在,且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物,所以完全治愈难以实现。

临床治愈：

即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到,HBeAg阴转,伴或不伴HBsAg血清学转换,残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态,标志着CHB的持久免疫学控制,是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。

未来可期

清除cccDNA和打破宿主免疫耐受的两大难题是实现CHB治愈的主要障碍。

只有持续深度抑制HBV复制,并诱导有效的抗病毒免疫应答,才能彻底控制HBV感染。

目前，诸多全新的抗病毒治疗手段， 包括针对HBV生命周期不同阶段！

参考文献：

1.慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识.中华传染病杂志2019年8月第37卷第8期

2.郑旸等.慢性乙型肝炎药物治疗研究若干新进展.中华临床感染病杂志2019年10月第12卷第5期

3.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版).中华临床感染病杂志2019年12月第12卷第6期