药物方案：胆汁淤积性肝病瘙痒症的治疗

何为瘙痒？

定义：

指皮肤产生的一种刺激且不愉快的感觉，而无原发性皮肤损害，并容易激发搔抓的欲望。

这种感觉无论在性质、持续性及定位上均不同于触觉和痛觉。

胆汁淤积性肝病相关瘙痒一旦出现，除非积极有效治疗，一般不会自发缓解，并且似乎不能被搔抓所缓解，这一点不同于其他原因引起的瘙痒。

发病机制：

胆汁性瘙痒的发病机制复杂，机制尚不清楚，考虑可能与循环胆汁酸等瘙痒原、细胞膜 G蛋白偶联受体5激动、肠细胞顶端钠依赖性胆汁酸转运体障碍等有关 。

半定量评估瘙痒:根据瘙痒频率分为4个阶段:

• 偶尔瘙痒

• 无临床症状的每天间断性瘙痒

• 出现临床症状的每天间断性瘙痒

• 持续性瘙痒

欧洲肝脏研究协会临床实践指南推荐

2009年EASL指南《EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases》提出“阶梯式”治疗方案，从消除瘙痒原的胆汁酸，如消胆胺，起步，将管理瘙痒原的代谢，如利福平，作为二线治疗，三线和四线药物分别使用 μ 阿片类拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）等改善瘙痒知觉。

Recommendations（推荐意见）

1.Cholestyramine 4 g up to four times daily or other resins are regarded as first-line treatment of pruritus (II-2/B1).

Resins should be spaced away from UDCA and other drugs by at least 4 hours (II-3/B1).

2.Rifampicin is regarded as second-line treatment introduced at 150 mg with monitoring of serum liver tests which may be increased to a maximum of 600 mg daily (I/A1).

3.Naltrexone, an oral opiate antagonist, at a dose of 50 mg daily should be considered as third-line treatment starting at a low dose of 25 mg (I/B1). It should only be considered following proven lack of efficacy,intolerance or side-effects with cholestyramine or other resins and rifampicin (III/C1).

4.Sertraline may be considered for patients resistant to above mentioned treatments as fourth-line treatment (II-2/C2).

5.Patients resistant to the above agents can be treated with drugs with anecdotal support, or referred to specialized centers, where more invasive approaches should be considered (III/C2).

6.Liver transplantation is effective, but should only be considered when all available interventions above have proven ineffective (III/C1).

国内指南指南推荐

《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）》推荐意见：

具体药物详解

一线药物：考来烯胺（消胆胺）

作用机制：

是一种具有降低血清胆固醇水平作用的不吸收阴离子交换树脂，最早用于治疗Ⅱa 型高血脂，即高胆固醇血症，可有效降低血清胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇。

口服后不吸收，其所含的 Cl- 与胆汁酸交换，形成不稳定的络合物被排出，粪便的胆汁酸排出增多，可减低胆汁酸肝肠循环，加速胆汁酸的排泄，从而降低血清胆汁酸水平，减轻胆汁淤积及其相关的症状。

考来烯胺亦可在肠道内非特异性的结合胆红素，降低血清胆红素水平，进而减轻黄疸症状。

临床对照试验和荟萃分析已证实 ，考来烯胺是一种有效的治疗胆汁淤积性瘙痒症的药物。

用法用量：

初始剂量为4 g,每天1次或2次,并逐渐增加到4 g每天4次。

饭前饭后1 h服用：因为致痒因子前一夜在胆囊内堆积。

影响其他药物的吸收,如UDCA、甲状腺素、地高辛、口服避孕药等,所以服用这些药物时至少在4 h前服用阴离子交换树脂。

不良反应：

但令人不快的味道及其厌食症 、便秘 、腹泻 、腹部不适等不良反应可能限制了消胆胺的使用 。

长期用药：可加重脂肪泻,致脂溶性维生素缺乏。

二线药物：利福平

作用机制：

是一种酶诱导剂和一种常用的抗分枝杆菌药物 ，作为推荐的二线药物 ，其抗瘙痒作用的确切机制尚不清楚 。 

最近有研究表明 ，利福平能显著降低血清 autotaxin 水平（与安慰剂比较） ，并降低 HepG 2 细胞（体外）中 autotaxin 的表达；

后一种效应是孕烷 X 受体依赖性 ，表明利福平的抗瘙痒效果可能通过孕烷 X 受体激动介导的 autotaxin 转录下调 。

有研究表明，用利福平治疗美沙酮(一种镇痛药）成瘾患者时可引起阿片戒断反应,因此利福平可能存在阿片拮抗作用，进而缓解胆汁淤积性瘙痒。

前瞻性随机对照临床试验和荟萃分析证实 ，与安慰剂或替代疗法比较 ，利福平治疗安全 ，并使 77％ 的患者完全或部分解除瘙痒。

用法用量：

开始一般以 150mg/日单剂口服，有效后继续服用。如无效，可隔周阶梯增加剂量至600mg/d。

不良反应、注意事项：

值得注意的是，使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。

同时，治疗瘙痒剂量范围内的利福平可有肝脏毒性。有研究表明 ，7.3％ 的患者出现明显的肝炎。

因此 ，应密切监测服用利福平患者的血液计数和肝功能 。

另外，利福平可通过干扰维生素D的吸收而加重骨质软化；通过超敏反应引发胆汁淤积性肝炎，甚至发生胆汁淤积性瘙痒等并发症。

事实上，由于利福平潜在的副作用，对于其在胆汁淤积性肝病患者瘙痒治疗上应慎用。

三线药物：选择性 μ -阿片受体拮抗剂

作用机制：

有研究表明 ，阿片类药物诱导的瘙痒是由阿片类受体机制和通过中枢启动瘙痒和外周通路。

因此 ，阿片类药物拮抗剂的减少瘙痒可能机制是通过阻断阿片受体并通过影响内源性阿片系统地改变中枢和外周瘙痒和（或）疼痛信号 。

用法用量：

多项临床试验表明：

• 纳洛酮静脉给药,首剂量0.4 mg,然后以0.2 μg.kg^-1. min^-1连续输液,

• 纳曲酮口服剂量25 ~50 mg/d,

• 纳美芬口服剂量为60 ~120 mg/d

可缓解胆汁淤积性患者的瘙痒症状。

不良反应：

使用这些药剂的一个重要问题是阿片类药物的戒断样反应 ，以腹痛 、心动过速 、高血压 、鸡皮疙瘩 、恶梦和去人格化为特征的一系列症状 。

长期使用阿片类拮抗剂的罕见不良反应是失去对其他病理所致疼痛的控制 ，导致慢性疼痛综合征。

四线药物：舍曲林 

作用机制：

舍曲林是一种选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 ，通常被规定为抗抑郁药 。

其使用的基本原理来自 5-羟色胺系统调节伤害感受和瘙痒感的证据 ，且舍曲林可影响内源性 5-羟色胺能系统并修改中枢瘙痒和（或）疼痛信号 。

有研究表明 ，舍曲林在降低胆汁淤积性瘙痒症瘙痒强度方面耐受性良好 ，且效果与抑郁症的改善无关。

不良反应：

通常耐受性良好 ，不常见的不良反应包括恶心 、头晕 、腹泻 、幻视和疲劳增加 。

其他药物

熊去氧胆酸（UDCA） 

但有约 20%～40% PBC 患者对 UDCA 不应答或应答差，使用大剂量 UDCA 会加重患者病情，增加肝硬化、食管静脉曲张和胆管癌发生的风险。

事实上 ，其可能会加剧某些患者的瘙痒症状 （“矛盾性瘙痒”） ，因此 ，需停止或减少UDCA 用量 。

S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）

1952 年 Cantoni GL 发现的一种天然生理性活性分子。

它存在于人体所有组织和体液中，包括肝脏。

S-腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷合成酶作用下产生的化合物，它对体内转甲基和转硫基化过程起关键作用。

现在，临床上已用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、PBC、PSC、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的胆汁淤积，并显示有一定的疗效 。

此外，尚可改善胆汁淤积所致的瘙痒、乏力等症状和血清生化指标。

SAMe 为体内的生理活性成分，耐受性好，长期大量应用未见出现的严重的不良反应。

肝移植术

肝硬化瘙痒症其严重和不受控制的瘙痒与抑郁和焦虑症状相关 ，极端情况下可导致自杀。

即使严重肝功能衰竭尚未出现 ，顽固性和不受控制的瘙痒症本身也可作为肝移植的适应证 。

但因肝移植供源少 、创伤性大 、移植后需服用抗排异药物等一系列待解决的问题 ，目前 ，临床上因瘙痒症行肝移植术并不常见。

注：仅供参考，请以专科医师的意见为主！

参考文献：

1.丁雯瑾 范建高.胆汁淤积性肝病相关并发症的处理. 实用肝脏病杂志2019年 11月第 22卷第 6期

2.高永健等.胆汁淤积性肝病相关皮肤瘙痒的机制和治疗进展. 胃肠病学和肝病学杂志. 2013年3月第22卷第3期

3.European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol，2009，51:237-267.

4.中华医学会肝病学分会、消化病学分会、感染病学分会.胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）. 实用肝脏病杂志，2016，19（6）：Ⅰ-ⅩⅠ.

5.冉静.胆汁淤积性肝病瘙痒症的治疗研究进展.现代医药卫生2019年7月第35卷第13期

6.陆伦根.胆汁淤积性肝病的正确认识与科学管理.实用肝脏病杂志2019年9月第22卷第5期

7.王曼等.胆汁淤积性肝病并发皮肤瘙痒的发病机制及治疗进展. 临床肝胆病杂志第30卷第11期2014年11月