指南：美国感染病学会关于耐药革兰阴性菌治疗
Editor's Note
该指南为由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目（ESBL-E）、耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）和难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-P. aeruginosa）引起的感染提供了治疗推荐。
The following article is from 京港感染论坛 Author 刘正平、王一民
什么是弹幕样式？
A:
这个样式可以在公众号里随意“漂浮”，给读者一种耳目一新的感觉。如果你也觉得很新奇有趣，可以来尝试一下“漂浮”的感觉。
Q:
什么是弹幕样式？
A:
这个样式可以在公众号里随意“漂浮”，给读者一种耳目一新的感觉。如果你也觉得很新奇有趣，可以来尝试一下“漂浮”的感觉。
Q:
什么是弹幕样式？
A:
这个样式可以在公众号里随意“漂浮”，给读者一种耳目一新的感觉。如果你也觉得很新奇有趣，可以来尝试一下“漂浮”的感觉。
Q:
什么是弹幕样式？
A:
这个样式可以在公众号里随意“漂浮”，给读者一种耳目一新的感觉。如果你也觉得很新奇有趣，可以来尝试一下“漂浮”的感觉。
美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）发布了关于耐药革兰阴性菌治疗的指南。
引文如下：
Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis. 2020 Oct 27:ciaa1478. doi: 10.1093/cid/ciaa1478. Epub ahead of print. PMID: 33106864.
题目中guidance虽暂翻译为“指南”，但不同于通常的指南guideline一词。正文中的推荐没有推荐强度、证据等级。
下面是全文翻译。译文的引文序号和英文原文不一致，译文重新排序。
摘 要
背景：该指南为由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目（Extended-spectrum β-lactamase–producing Enterobacterales，ESBL-E）、耐碳青霉烯类肠杆菌目（Carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE）和难治性耐药铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance, DTR-P. aeruginosa）引起的感染提供了治疗推荐。
方法 ：专家小组由6位具有治疗耐药菌感染经验的专家组成。专家小组提出了在治疗ESBL-E，CRE和DTR-P. aeruginosa时存在的常见问题，并基于临床经验和已发表文献，为每个问题给出了推荐和给出推荐的理由。
由于耐药菌分布和可用的抗菌药物类别在全球范围内存在地区差异，因此该指南着重于美国的耐药菌感染的治疗。
该指南未包含证据的正式分级。
结果：该指南简要地讨论了经验治疗的选择、治疗疗程以及其他注意事项。大部分推荐针对耐药菌感染的首选和替代治疗，前提是已明确病原菌和抗菌药物的体外药敏试验结果。
治疗推荐适用于成人和儿童。
结论 ：抗微生物药物耐药领域一直在动态变化、迅速发展，耐药微生物感染的治疗将继续给临床医生带来挑战。该指南的文献截止到2020年9月17日，并将随着新数据的出现而定期更新。此外，该小组还将扩展指南以涵盖其他革兰阴性耐药菌的治疗。
该指南的最新版本（包括发布日期）可以在www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/ 上找到。
关键词：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目，耐碳青霉烯类肠杆菌目，难治性耐药铜绿假单胞菌，耐药性
一般处置推荐
指南中推荐的首选和替代治疗是基于已鉴定出病原菌且病原菌对抗生素体外敏感的前提。推荐中没有考虑治疗费用，如果两种药物具有同等效力和安全性，那么在选择时应考虑成本、便利性和当地药物的可及性。
专家小组推荐，如果可行，感染病专家应参与耐药菌感染的治疗。
经验性治疗
指南没有提供有关经验性治疗的推荐，因为如果宿主有该指南中病原菌感染的风险，则通常也有其他耐药菌感染的风险。在确定要进行经验性治疗时，临床医生应考虑过去6个月中的病原菌流行数据和耐药性数据，以及患者过去30天中的抗生素暴露情况。
例如，如果近期治疗使用了哌拉西林-他唑巴坦，应考虑使用另一类可提供类似抗菌谱的药物（例如美罗培南）进行经验性治疗。
应根据患者疾病的严重程度、免疫状态以及感染来源（例如，呼吸机相关性肺炎通常比膀胱炎需要更广谱的经验性治疗）来完善经验性治疗方案。
治疗持续时间
本指南没有提供有关治疗疗程的推荐，但是不必对所有耐药菌感染延长治疗时间。在得到药敏结果前，可能经验性地使用了体外耐药的药物，这也可能会影响治疗时间。
例如，膀胱炎通常是轻度感染，如果经验性地使用了体外耐药的药物，但仍发生了临床改善，则通常无需重复尿培养、更改药物方案或延长治疗时间[1]。
但是，对于本指南中提到的所有其他感染，如果抗生素敏感性数据提示一开始经验治疗所用药物没有活性，则推荐更改为有活性药物全疗程治疗（从积极治疗开始算起）。
此外，在确定耐药菌感染的疗程时，应考虑患者的免疫状态、是否已控制感染来源以及对治疗的总体反应。
表1. 用于治疗ESBL，CRE，DTR-P. aeruginosa的抗生素的推荐剂量
药物 | 成人剂量，假设肝肾功能正常 |
阿莫西林-克拉维酸（Amoxicillin-clavulanate） | 膀胱炎：每12小时口服875 mg（阿莫西林成分） |
替加环素（Tigecycline） | 单纯性腹腔内感染（标准剂量）：静脉注射100mg（负荷剂量1次），然后每12小时静脉注射50mg 复杂的腹腔内感染（大剂量）：静脉注射200 mg（负荷剂量1次），然后每12小时静脉注射100mg |
头孢地尔（Cefiderocol） | 每8小时静脉注射2g，注射3小时以上 |
头孢他啶-阿维巴坦（Ceftazidime-avibactam） | 每8小时静脉注射2.5g，注射3小时以上 |
头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南（Ceftazidime-avibactam and aztreonam） | 头孢他啶-阿维巴坦：每8小时静脉注射2.5 g，注射3小时以上 氨曲南：每8小时静脉注射2g，注射3小时以上 |
头孢洛扎-他唑巴坦（Ceftolozane-tazobactam） | 膀胱炎：每8小时静脉注射1.5g，注射1小时以上 所有其他感染：每8小时静脉注射3g，注射3小时以上 |
磷霉素（Fosfomycin） | 膀胱炎：口服3g×1剂 |
环丙沙星（Ciprofloxacin） | 每8小时静脉注射400mg或每12小时口服750mg |
左氧氟沙星（Levofloxacin） | 每24小时静脉注射或口服750mg |
甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（Trimethoprim-sulfamethoxazole） | 膀胱炎：每12小时静脉注射或口服160mg（甲氧苄啶成分） 其他感染：每8–12小时静脉注射/口服8-10 mg/kg/天（甲氧苄啶成分）；每8小时可口服最大剂量为320mg |
依拉环素（Eravacycline） | 每12小时静脉注射1mg/kg |
普拉唑霉素（Plazomicin；译者注：这是新型氨基糖甙类抗生素，2018年FDA批准上市，商品名Zamdri） | 膀胱炎：静脉注射15mg/kga×1剂 其他感染：静脉注射15mg/kga×1剂；基于药代动力学评估后续剂量和给药间隔 |
妥布霉素（Tobramycin） | 膀胱炎：静脉注射7mg/kg/剂×1剂 其他感染：静脉注射7mg/kg/剂×1剂；基于药代动力学评估后续剂量和给药间隔 |
阿米卡星（Amikacin） | 膀胱炎：静脉注射15mg/kg/剂a×1次 其他感染：静脉注射20mg/kg/剂a×1剂；基于药代动力学评估后续剂量和给药间隔 |
庆大霉素（Gentamicin） | 膀胱炎：静脉注射5mg/kg/剂a×1次 其他感染：静脉注射7mg/kg/剂a×1剂；基于药代动力学评估后续剂量和给药间隔 |
厄他培南（Ertapenem） | 每24小时静脉注射1g，注射30分钟以上 |
亚胺培南-西司他丁（Imipenem-cilastatin） | 膀胱炎（标准输注）：每6小时静脉注射500 mg，注射30分钟以上 其他感染（延长输注）：每6小时静脉注射500mg，注射3小时以上 |
亚胺培南-西司他丁-Relebactam（Imipenem-cilastatin-relebactam）（译者注：Relebactam是新型β-内酰胺酶抑制剂，对A类和C类酶有活性） | 每6小时静脉注射1.25g，注射30分钟以上 |
美罗培南（Meropenem） | 膀胱炎（标准输注）：每8小时静脉注射1 g 其他感染（延长输注）：每8小时静脉注射2 g，注射3小时以上 |
美罗培南-法博巴坦（Meropenem-vaborbactam） | 每8小时静脉注射4 g，注射3小时以上 |
呋喃妥因（Nitrofurantoin） | 膀胱炎：每12小时口服胶囊（Macrobid®）100mg或每6小时口服混悬液50mg |
黏菌素（Colistin） | 参见关于多黏菌素的国际共识指南 |
多黏菌素B（Polymyxin B） | 参见关于多黏菌素的国际共识准则 |
a对于氨基糖苷类药物，推荐对体重大于120％理想体重的患者使用调整后的体重。
产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目（ESBL-E）
ESBLs是可使大多数青霉素类、头孢菌素类和氨曲南失活的酶。
ESBL-E通常对碳青霉烯类药物敏感，ESBLs也不会灭活非β-内酰胺类药物（例如环丙沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、庆大霉素）。
但是，携带ESBL基因的菌株通常会携带其他耐药基因，导致其对多种抗生素耐药。
任何革兰阴性菌都有可能携带ESBL基因。
然而，ESBL基因在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中最普遍[2, 3]。
CTX-M酶，特别是CTX-M-15，是美国最常见的ESBLs[3]。
其他已确定的ESBLs包括窄谱TEM和发生氨基酸替换的SHV β-内酰胺酶的变体[4–6]。
多数临床微生物学实验室不进行常规EBSL检测，常使用头孢曲松不敏感性检测（即头孢曲松最小抑菌浓度[MICs]≥2 µg/mL）作为ESBL的替代检测方法[7, 8]。
本指南中，ESBL-E指推定或确认产生ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌。
表2概述了对ESBL-E感染的首选和替代治疗，假设已经证明了表中药物的体外有效性。
表2. 对ESBL-E感染的首选和替代治疗，假设已经证明了表中药物的体外有效性。
感染源 | 首选治疗 | 如果首选治疗无法获得或不耐受，则使用替代治疗 |
膀胱炎 | 呋喃妥因、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑 | 阿莫西林-克拉维酸、单剂量氨基糖苷类、磷霉素（仅大肠埃希菌） 环丙沙星、左氧氟沙星、厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁 |
肾盂肾炎或复杂尿路感染a | 厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑 | |
非尿路感染 | 美罗培南、亚胺培南-西司他丁、厄他培南 降级口服治疗至环丙沙星、左氧氟沙星或考虑甲氧苄啶-磺胺甲噁唑b |
a复杂尿路感染（cUTI）定义为发生于结构或功能异常的泌尿生殖道的尿路感染或任何发生于男性的尿路感染。
b在证明口服药物体外有效后，可以考虑进行降级口服治疗。患者需要无发热、血流动力学稳定、已控制感染来源、肠道吸收无障碍。
问题1：治疗由ESBL-E引起的单纯性膀胱炎的首选药物是什么？
推荐：呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑作为治疗ESBL-E引起的单纯性膀胱炎首选药物。
理由：呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑已证明是治疗膀胱炎安全有效的选择[1, 9, 10]。
尽管氟喹诺酮类药物（即环丙沙星或左氧氟沙星）和碳青霉烯类药物是治疗ESBL-E膀胱炎的有效药物，但可以获得首选药物时不推荐将此类药物用于治疗膀胱炎。限制使用此类药物可以防止耐药性的产生，也可以限制相关毒性，特别是对于氟喹诺酮类。
治疗ESBL-E膀胱炎的替代药物是阿莫西林-克拉维酸盐、单剂量氨基糖苷类和口服磷霉素。一项关于膀胱炎的随机对照试验表明，阿莫西林-克拉维酸盐比环丙沙星有更高的临床失败率，这可能与持续阴道细菌定植有关[11]。
氨基糖苷类几乎完全以其活性形式经肾脏清除，单次静脉注射氨基糖苷类通常可有效治疗膀胱炎，且毒性极小，但缺乏可靠的试验数据[12]。
口服磷霉素是一种专门用于产ESBL的大肠埃希菌引起的膀胱炎的替代治疗，因为肺炎克雷伯菌和其他几种革兰阴性菌固有的fosA基因会水解该药物[13, 14]。随机对照试验表明，对于单纯性的膀胱炎，口服磷霉素的临床失败率高于呋喃妥因 [9]。
由于强力霉素（即多西环素）经尿液排泄有限，不推荐强力霉素用于治疗ESBL-E膀胱炎[15]。
问题2：治疗由ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTI）的首选药物是什么？
推荐：厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑是治疗由ESBL-E引起的肾盂肾炎和cUTI的首选药物。
理由：cUTI的定义：与泌尿生殖道结构或功能异常相关的UTI，或男性患者的任何UTI。
上述药物可以在尿液中保持高浓度。如果已经使用碳青霉烯类药物，但后续证明对环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑体外敏感，与完成用碳青霉烯的治疗过程相比，首选向改用此类药物。
限制使用碳青霉烯类可保留其有效性，防止将来耐药菌感染。
呋喃妥因和口服磷霉素在肾实质中无法达到有效浓度，上尿路感染时应避免使用[16, 17]。
由于强力霉素经尿液排泄有限，不推荐强力霉素用于治疗ESBL-E肾盂肾炎和cUTI[15] 。
问题3：治疗由ESBL-E引起的非尿路感染的首选药物是什么？
推荐：碳青霉烯类药物是治疗ESBL-E引起的非尿路感染的首选药物。
理由：多中心随机对照试验显示，美罗培南相较于哌拉西林-他唑巴坦降低了ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的30天病死率[18]。尚无临床试验比较其他部位感染的疗效。
但是，专家组推荐将ESBL-E血流感染的证据外推到腹腔内、皮肤和软组织感染、肺炎。
尚未正式评估降级口服治疗对尿路外ESBL-E感染的作用。然而，在达到适当的临床目标后，降级口服治疗证明是合理的选择[19, 20]。
基于口服氟喹诺酮类和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的生物利用度和持续的血药浓度，如果证明对口服药物体外敏感，患者无发热、血液动力学稳定、已控制感染来源、且肠道吸收无障碍，则这些药物是治疗ESBL-E感染的合理选择。
临床医生应避免口服呋喃妥因、磷霉素、多西环素或阿莫西林-克拉维酸治疗ESBL-E血流感染。
呋喃妥因和磷霉素的血药浓度较低。
阿莫西林-克拉维酸和强力霉素达到不可靠的血清浓度。
问题4：当证明哌拉西林-他唑巴坦对ESBL-E体外有效时，哌拉西林-他唑巴坦对治疗ESBL-E引起的感染是否有效？
推荐：即使已证明哌拉西林-他唑巴坦的体外有效性，也应避免使用哌拉西林-他唑巴坦治疗由ESBL-E引起的感染。如果在ESBL-E引起的膀胱炎的经验性治疗中使用了哌拉西林-他唑巴坦，并且发生了临床改善，则无需改变治疗方案。
理由：哌拉西林-他唑巴坦显示出对许多ESBL-E的体外有效性[21]。然而，一项关于ESBL-E血流感染的随机对照试验表明，哌拉西林-他唑巴坦的治疗效果差于碳青霉烯类[18]。
ESBL-E可能会增加ESBL的表达或存在多种β-内酰胺酶，从而削弱哌拉西林-他唑巴坦的有效性[22]。
另外，当存在ESBL时，哌拉西林-他唑巴坦的MIC检测可能不准确和/或重复性差[23–25]。
问题5：当证明头孢吡肟对ESBL-E体外有效时，头孢吡肟对治疗ESBL-E引起的感染是否有效？
推荐：即使已证明头孢吡肟对ESBL-E体外有效，也应避免使用头孢吡肟治疗由ESBL-E引起的感染。如果在ESBL-E引起的膀胱炎的经验性治疗中使用了头孢吡肟，并且发生了临床改善，则无需改变治疗方案。
理由：一项观察性研究和一项对23例患者进行的亚组分析比较了头孢吡肟和碳青霉烯类对侵袭性ESBL-E感染的疗效，结果显示头孢吡肟疗效不优于碳青霉烯类[26–29]。当存在ESBL时，头孢吡肟的MIC检测可能不准确和/或重复性差[23, 24, 30]。
问题6：如果ESBL表型测试结果为阴性，那么治疗对头孢曲松不敏感的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的感染的首选药物是什么？
推荐：如果ESBL表型测试为阴性，则可根据药敏测试结果选择药物。
理由：目前，尚无被临床和实验室标准协会认可的ESBL表型确证方法[8]。对于没有进行ESBL表型测试条件的医院，应使用头孢曲松MIC检测（MIC是否≥ 2 µg/mL）替代ESBL表型测试[8]。应谨慎解读表型测试结果（例如双纸片协同测试（double-disk synergy test）、E-test、自动药敏系统算法）以排除临床分离株产生ESBL的可能性。测试结果应在经实验室验证后方可用于临床决策[31, 32]。
译者按：上一段第一句话，和M100文件似乎不合。
问题7：如果分子检测平台未检测到blaCTX-M基因，那么治疗对头孢曲松不敏感大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的血流感染的首选药物是什么？
推荐：首选碳青霉烯类药物，因为不存在blaCTX-M基因不能排除其他ESBL基因的存在。
理由：现有的用于检测ESBL的商用检测平台仅限于从阳性血液培养物中检测blaCTX-M基因（例如Verigene革兰阴性菌血培养测试、GenMark ePlex血培养鉴定革兰阴性菌属）。对头孢曲松不敏感（即MIC ≥ 2µg/mL）的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中未检测到blaCTX-M基因并不能排除其他ESBL基因的存在（例如，blaSHV、blaTEM ESBL变体）。因此，推荐至少应在起始使用碳青霉烯类药物治疗。
耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）
CDC将CRE定义为对至少一种碳青霉烯类药物耐药或产生碳青霉烯酶的肠杆菌目成员[2]。
CRE分离株可能对某些碳青霉烯类（如厄他培南）耐药，但对其他一些碳青霉烯类（如美罗培南）敏感。
CRE包括一组具有多种潜在耐药机制的异质性病原菌，大致分为产碳青霉烯酶的CRE和不产碳青霉烯酶的CRE。
在美国，产碳青霉烯酶的分离株约占所有CRE感染的一半[33–35]。
在美国，最常见的碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPCs），可由任何肠杆菌目细菌产生。
在美国已发现的其他值得注意的碳青霉烯酶包括新德里金属β-内酰胺酶（NDM），维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM），水解亚胺培南金属β-内酰胺酶（IMP）和苯唑西林酶（oxacillinase；例如OXA-48样碳青霉烯酶）[36, 37]。
了解CRE是否产生碳青霉烯酶及相应碳青霉烯酶的知识对于治疗决策很重要。
译者按：产碳青霉烯酶的分离株约占所有CRE感染的一半——国内还是以产酶的为主。
表型测试（例如改良的碳青霉烯灭活法和Carba NP试验）可以区分产碳青霉烯酶和不产碳青霉烯酶的CRE[38]。分子检测可以鉴定特定的碳青霉烯酶家族（例如，区分KPC与OXA-48样碳青霉烯酶）。
美国临床微生物学实验室使用几种分子平台来鉴定碳青霉烯酶基因（例如，Verigene革兰阴性菌血培养检测、GenMark ePlex血培养鉴定革兰阴性菌、BioFire FilmArray血培养鉴定）。
表3概述了对CRE感染的首选和替代治疗。
表3. 对于CRE感染的首选和替代治疗，假设已证明了表中药物的体外有效性
感染源 | 首选治疗 | 如果首选治疗无法获得或不耐受，则使用替代治疗 |
膀胱炎 | 环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、呋喃妥因或单剂量氨基糖苷类 美罗培南a（标准输注）：对厄他培南耐药、对美罗培南敏感且无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果阴性时 | 黏菌素（当没有其他可用药物时） 头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam和头孢地尔 |
肾盂肾炎或复杂尿路感染b | 头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam和头孢地尔 美罗培南a（标准输注）：对厄他培南耐药、对美罗培南敏感且无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果阴性时 | 每日一次氨基糖苷类 |
非尿路感染 对厄他培南耐药、对美罗培南敏感且无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果阴性时 | 美罗培南a（延长输注） | 头孢他啶-阿维巴坦 |
非尿路感染 美罗培南（标准输注）：对厄他培南耐药、对美罗培南耐药且无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果阴性时 | 头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam | 头孢地尔 替加环素、依拉环素（通常限于腹腔内感染） |
肺炎克雷伯菌肺炎且鉴定出碳青霉烯酶或已鉴定为碳青霉烯酶阳性但未鉴定出碳青霉烯酶类型c | 头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam | 头孢地尔 替加环素，依拉环素（通常限于腹腔内感染） |
鉴定出金属β-内酰胺酶（如，NDM，VIM，IMP）碳青霉烯酶 | 头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南、头孢地尔 | 替加环素、依拉环素（通常限于腹腔内感染） |
鉴定出OXA-48样碳青霉烯酶 | 头孢他啶-阿维巴坦 | 头孢地尔 替加环素、依拉环素（通常限于腹腔内感染） |
a大多数由对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的感染是由不产生碳青霉烯酶的CRE引起的。
b复杂尿路感染（cUTI）定义为发生于结构或功能异常泌尿生殖道的尿路感染或任何发生在男性患者的尿路感染。
c在美国，绝大多数产碳青霉烯酶的CRE感染是由产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的CRE引起。
如果CRE产生碳青霉烯酶，但具体的碳青霉烯酶未知，则可以将其视为产KPC-CRE。如果患者感染了碳青霉烯酶状态未知的CRE，并且该患者最近从产金属β-内酰胺酶CRE流行地区（例如中东、南亚、地中海）返回，应使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗或单独使用头孢地尔。
治疗产金属-β-内酰胺酶CRE感染的首选药物对产KPC和OXA-48样酶的CRE也有效。
问题1：治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的首选药物是什么？
推荐：对于CRE引起的单纯性膀胱炎，环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、呋喃妥因或单剂量氨基糖苷是合理选择。
当无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，标准输注美罗培南是治疗对厄他培南耐药且对美罗培南敏感的CRE引起的膀胱炎的首选方法。
理由：尚无评估大多数首选药物对于CRE膀胱炎疗效的临床试验数据。但是，由于这些药物在尿液中的浓度很高，因此有可能可以有效治疗CRE膀胱炎。
推荐将某些列为治疗ESBL-E膀胱炎的替代药物作为治疗CRE膀胱炎的首选药物，这可以防止对ESBL-E的首选药物产生耐药性。
但是，ESBL-E的首选药物通常也是CRE膀胱炎的首选药物，因为对于这些感染的治疗选择很少。
氨基糖苷类药物几乎全部以其活性形式经肾脏清除。单次静脉注射氨基糖苷类药物通常可有效治疗膀胱炎，且毒性极小[12]。
如果证明病原菌对氨基糖苷类体外敏感，单独使用氨基糖苷类药物同样有效。
与其他氨基糖苷类相比，对阿米卡星和普拉唑霉素（Plazomicin）敏感的CRE临床分离株比例更高[39, 40]。普拉唑霉素（Plazomicin）可能对耐阿米卡星的CRE有效。
译者按：M100文件里，普拉唑霉素（Plazomicin）尚无折点。
美罗培南是治疗对美罗培南敏感的CRE引起的膀胱炎的首选药物，因为这些分离株大多数不产生碳青霉烯酶[34]。
如果碳青霉烯酶检测呈阳性，则应避免使用美罗培南，即使已证实其对美罗培南体外敏感。
译者按：碳青霉烯酶检测阳性，但MIC低水平耐药时，特殊情况下还是可以考虑美罗培南。
如果首选药物无效，则头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦、亚胺培南-西司他丁-relebactam和头孢地尔是CRE膀胱炎的替代药物[41–45]。尚无数据支持哪种药物更有效。尽管一项临床试验表明，在治疗由CRE引起的各种感染时，使用头孢地尔的患者的病死率高于使用最佳治疗的患者，但此证据并未扩展至尿路感染[44,46]。
磷霉素的使用应仅限于大肠埃希菌性膀胱炎，因为fosA基因（是某些革兰阴性菌固有基因，如克雷伯菌属、肠杆菌属和粘质沙雷菌）会水解磷霉素并可能导致临床治疗失败[13, 14]。随机对照试验表明，对于单纯性的膀胱炎，口服磷霉素比呋喃妥因临床失败率更高[9]。
仅当上述药物均不可选时，才选择黏菌素治疗CRE膀胱炎。黏菌素在尿路中转化为其活性形式。临床医生应了解其肾毒性风险[47]。
由于多黏菌素B主要是通过非肾脏途径清除，因此不应用于治疗CRE膀胱炎[48]。
问题2：治疗CRE引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTI）的首选药物是什么？
推荐：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam和头孢地尔是治疗对厄他培南和美罗培南耐药的CRE引起的肾盂肾炎和cUTI的首选药物。
当无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，对于对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的肾盂肾炎和cUTI，延长输注美罗培南是首选治疗。
理由：尚无数据支持哪种药物更有效。尽管一项临床试验表明，在治疗由CRE引起的各种感染时，使用头孢地尔的患者病死率高于使用最佳治疗的患者，但此证据并未扩展至尿路感染[44, 46]。
延长输注美罗培南是治疗由CRE引起的肾盂肾炎和cUTI的首选药物，因为这些分离株大多数不产生碳青霉烯酶，因此它们仍然对美罗培南敏感[34]。如果碳青霉烯酶检测呈阳性，则应避免使用美罗培南，即使已证实其对美罗培南体外敏感。
对于有潜在肾毒性风险的患者，可选择全疗程每日一次氨基糖苷类药物。在一项随机对照试验中，对于肠杆菌目引起的肾盂肾炎和cUTI患者，每日一次普拉唑霉素（Plazomicin）的治疗效果不亚于美罗培南[48]。如果证明了CRE对氨基糖苷类体外敏感，单独使用氨基糖苷类同样有效。
与其他氨基糖苷类相比，对阿米卡星和普拉唑霉素（Plazomicin）敏感的CRE临床分离株比例更高[39, 40]。普拉唑霉素（Plazomicin）可能对耐阿米卡星的CRE有效。口服磷霉素不能在肾实质中达到有效浓度，在上尿路感染中应避免使用[17]。
问题3：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，治疗对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的非尿路感染的首选药物是什么？
推荐：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，延长输注美罗培南是对于对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的非尿路感染的首选治疗。
理由：推荐对美罗培南进行延长输注，以应对CRE引起的非尿路感染，因为这些分离株大多数不产生碳青霉烯酶，因此它们仍然对美罗培南敏感[34]。如果碳青霉烯酶检测呈阳性，则应避免使用美罗培南，即使已证实美罗培南体外敏感性。
头孢他啶-阿维巴坦是对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE感染的替代治疗。但是，专家组更愿意保留头孢他啶-阿维巴坦用于治疗对所有碳青霉烯类耐药的CRE引起的感染以防止产生耐药性。当产生碳青霉烯酶时，无论美罗培南的MIC如何，都应将病原体视为对美罗培南耐药。
专家组不推荐使用美罗培南-法博巴坦或亚胺培南-西司他丁-Relebactam治疗由CRE引起的对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE感染，此类药物相较于延长输注美罗培南没有额外的获益。
问题4：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，治疗对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的非尿路感染的首选药物是什么？
推荐：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam是治疗对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的非尿路感染的首选药物。
理由：在美国，绝大多数对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE所引起的感染是由不产生碳青霉烯酶或产生KPC的CRE引起的[34]。因此上述药物可作为首选药物，而无需有关碳青霉烯酶的信息。
与用于治疗CRE感染的其他方案——一般是基于多黏菌素（polymyxin-based）——相比，这些药物可改善临床疗效并降低毒性[49-53]。
尚无研究证明哪种药物更有效。一项包括131例CRE感染患者的观察性研究发现，头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者和美罗培南-法博巴坦治疗的患者的临床结局无显著差异[54]。亚胺培南-西司他丁-Relebactam的临床数据远少于其他首选药物。
但是，该组合对CRE的体外敏感性[55-57]、亚胺培南-西司他丁的临床经验以及Relebactam作为β-内酰胺酶抑制剂的稳定性[58]表明亚胺培南-西司他丁-Relebactam可能对CRE感染有效。
现有数据表明，药物暴露后，对头孢他啶-阿维巴坦耐药的CRE比对美罗培南-法博巴坦耐药的CRE更为普遍[54, 59-63]。随着这些药物广泛使用，预计会出现比较药物耐药性和敏感性的研究。
无论是哪种耐药机制，头孢地尔都是治疗CRE感染的替代药物。头孢地尔对CRE有可靠的体外敏感性，包括具有高耐药性表型的分离株[64-66]。在一项治疗118例对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染（其中51％的患者感染了CRE）的临床研究中，相较于最有效的治疗方案——通常包括以黏菌素为基础（colistin-based）的治疗方案，头孢地尔组的28天的病死率更高[46]。这些发现在肺炎和血流感染中最显著。除非有更多的数据支持头孢地尔可在尿路感染之外安全有效地使用，专家组推荐保留该药物以用于因耐受或耐药（ intolerance or resistance）而无法使用首选药物的CRE感染。
如果患者感染了碳青霉烯酶状态未知的CRE，并且该患者最近于产金属β-内酰胺酶CRE流行的地区（例如，中东，南亚，地中海地区）旅行[67]，推荐使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南或单独使用头孢地尔。
治疗由产金属β-内酰胺酶CRE引起的感染的首选药物对产KPC或OXA-48样酶的CRE也有效。
对于腹腔内感染的患者，可单独使用替加环素或依拉环素[68-70]。如表1所示，大剂量的替加环素可能比标准剂量的替加环素更有效。它们的有效性与碳青霉烯酶是否存在、酶的类型无关。
替加环素或依拉环素的使用通常应限于腹腔内感染的治疗。这些药物在给药后可实现快速的组织分布，从而导致有限的尿液浓度和血药浓度[69]。
问题5：治疗产碳青霉烯酶的CRE引起的非尿路感染的首选药物是什么？
推荐：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam是治疗尿路外KPC感染的首选药物。
头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南或单独使用头孢地尔是产NDM和其他金属β-内酰胺酶的CRE感染的首选治疗。
头孢他啶-阿维巴坦是产OXA-48样酶的CRE感染的首选治疗。
基本原理：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam对产KPC酶的CRE有效，KPC酶是美国最常见的碳青霉烯酶[55, 56, 72-74]。如果CRE产生碳青霉烯酶，但具体的碳青霉烯酶未知，则可以合理地将其视为KPC产生者。问题4中提供了解释。
如果鉴定出金属β-内酰胺酶（即NDM，VIM或IMP），则首选治疗为头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南或单独使用头孢地尔[75-79]。尚无证据证明哪种治疗策略更有效。
如果鉴定出OXA-48样酶，则首选头孢他啶-阿维巴坦，也可选择头孢地尔。美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam对产OXA-48样酶的CRE仅有部分活性或无活性。
对于腹腔内感染的患者，可单独使用替加环素或依拉环素[68-70]。问题4中解释了应将替加环素或依拉环素的使用限定于腹腔内感染的治疗。如表1中所述，大剂量替加环素可能比标准剂量替加环素更有效。
问题6：多黏菌素在治疗CRE引起的感染中起什么作用？
推荐：应避免使用多黏菌素B和黏菌素（Colistin）治疗CRE引起的感染。黏菌素是治疗单纯性CRE膀胱炎的最后的选择。
译者按：此处黏菌素（colistin）对应国内的甲磺酸多黏菌素E。
理由：观察性和随机对照试验表明，以黏菌素为基础的治疗方案相较于标准组病死率更高，且肾毒性风险高[49-51, 53]。由于对黏菌素的临床有效性和药敏试验的准确性的担忧，CLSI取消了黏菌素和多黏菌素B的敏感类别[8]。
专家组推荐避免使用此类药物治疗CRE感染，但黏菌素作为治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的最后选择除外。
由于多黏菌素B主要是通过非肾脏途径清除，因此不应用于治疗CRE膀胱炎[48]。
问题7：联合应用抗生素在治疗CRE引起的感染中起什么作用？
推荐：常规不推荐联合应用抗生素（即将β-内酰胺类药物与氨基糖苷类、氟喹诺酮类或多黏菌素联合使用）治疗CRE引起的感染。
理由：尽管经验性联合应用抗生素治疗可扩大使用有效抗生素的可能性。但是如果β-内酰胺类药物证明体外有效，试验数据未显示联合应用抗生素可提供额外的益处[80]。相反，增加药物会增加不良事件发生的可能性[80]。
观察数据和临床试验比较了头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam和联合疗法治疗CRE感染的疗效，后者未提供额外的益处[49-53]。目前尚无相关的随机试验数据（例如，头孢他啶-阿维巴坦与头孢他啶-阿维巴坦联合阿米卡星）。
但是，基于现有数据、临床经验以及氨基糖苷类、氟喹诺酮类和多黏菌素的毒性，当已证明β-内酰胺类药物体外有效时，不推荐对CRE感染联合应用抗生素治疗。
难治性耐药性铜绿假单胞菌 （DTR-P. aeruginosa）
铜绿假单胞菌的多重耐药性定义为：在铜绿假单胞菌敏感的3类药物中，该菌至少对1种不敏感。
对铜绿假单胞菌有效的抗生素包括青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类。
在本指南中，DTR-P. aeruginosa定义为对以下所有抗生素均耐药的铜绿假单胞菌：哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星和左氧氟沙星。
表4概述了对DTR-P. aeruginosa的首选和替代治疗。假设表中药物体外有效。
表4. 治疗DTR-P. aeruginosa的首选和替代药物，假设表中的药物体外有效
感染源 | 首选治疗 | 如果首选治疗无法获得或不耐受，则使用替代治疗 |
膀胱炎 | 头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-Relebactam、头孢地尔或单剂量的氨基糖苷类 | 黏菌素（Colistin） |
肾盂肾炎或复杂的尿路感染a | 头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam和头孢地尔 | 每日一次氨基糖苷类 |
非尿路感染 | 头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-Relebactam | 头孢地尔 氨基糖苷类单药治疗：仅限于完全控制感染源的单纯性血流感染b |
a复杂尿路感染（cUTI）定义为发生于结构或功能异常泌尿生殖道的尿路感染或任何发生在男性患者的尿路感染。
b单纯性血流感染包括尿液来源的血流感染或与导管相关的血流感染，且导管已经拔去。
问题1：治疗DTR-P. aeruginosa引起的单纯性膀胱炎的首选药物是什么？
推荐：对于DTR-P. aeruginosa引起的单纯性膀胱炎，首选头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam、头孢地尔或单剂量氨基糖苷类。
理由：随机对照试验表明，上述药物疗效不弱于治疗尿路感染的常规药物[42, 44, 45, 81]。尚无数据证明哪一种药物更有效，并且现有试验通常不包括DTR-P. aeruginosa感染的患者。尽管一项临床试验表明，与使用对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌引起的各种感染的最佳治疗方法的患者相比，使用头孢地尔的患者的病死率更高，但这些发现并未拓展至尿路感染[44, 46]。
单剂量的氨基糖苷类也是首选的治疗方案。氨基糖苷类几乎完全以其活性形式经肾脏清除。氨基糖苷类的单次静脉注射通常可有效治疗膀胱炎，且毒性极小，但缺乏可靠的数据评估其对膀胱炎的有效性[12]。如果铜绿假单胞菌对其他氨基糖苷类耐药，则普拉唑霉素不太可能对DTR-P. aeruginosa的感染提供额外的益处[82]。
黏菌素（Colistin）是治疗DTR-P. aeruginosa的另一种选择，因为它在尿路中转变成活性形式[47]。临床医生需要了解其肾毒性风险。由于铜绿假单胞菌固有的fosA基因，不推荐将口服磷霉素用于治疗DTR-P. aeruginosa感染[13, 83, 84]。
译者按：铜绿假单胞菌对磷霉素是否天然耐药？此处理解，应该是基于确保临床效果的角度，不推荐使用。
问题2：治疗DTR-P. aeruginosa引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTI）的首选药物是什么？
推荐：头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam和头孢地尔是治疗DTR-P. aeruginosa引起的肾盂肾炎和cUTI的首选治疗。
理由：如问题1所述，对于铜绿假单胞菌引起的肾盂肾炎和cUTIs，上述药物疗效与对照药物相当[42, 44, 45, 81]。在肾毒性风险较低的患者中，可以选择每天一次氨基糖苷类药物。如果铜绿假单胞菌对其他所有的氨基糖苷类药物都耐药，则普拉唑霉素（Plazomicin）不太可能对DTR-P. aeruginosa的治疗提供额外的益处[82]。
不推荐口服磷霉素治疗由DTR-P. aeruginosa引起的肾盂肾炎和cUTIs，因为铜绿假单胞菌固有的fosA基因介导对磷霉素耐药，并且口服磷霉素在肾实质中无法达到有效浓度[13, 17]。
问题3：治疗DTR-P. aeruginosa引起的非尿路感染的首选药物是什么？
推荐：头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam是治疗DTR-P. aeruginosa引起的非尿路感染的首选药物。
理由：上述推荐基于已知的体外药敏研究、观察性研究和临床试验数据[42, 53, 72, 74, 85–94]。这些观察性研究和临床试验大多不包括DTR-P. aeruginosa患者。尚无临床研究证明哪种方法更有效。
对头孢洛扎-他唑巴坦敏感的铜绿假单胞菌临床分离株的比例通常高于对对照药物敏感的分离株，这可能是因为头孢洛扎不依赖酶抑制剂来保持其有效性（即头孢洛扎对DTR-P. aeruginosa具有独立的有效性）。头孢他啶和亚胺培南均对DTR-P. aeruginosa无效。可以通过抑制AmpC来扩展阿维巴坦和Relebactam的有效性，但其他复杂的耐药机制不太可能受到影响。
由于头孢洛扎-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦的作用机理相似[95]，因此可以观察到这些药物间的交叉耐药性[96]。
头孢地尔是另一种治疗选择。头孢地尔对铜绿假单胞菌具有可靠的体外有效性，包括具有其他高耐药性表型的分离株[64–66] 在一项治疗118例对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染（24%感染了铜绿假单胞菌）的临床研究中，相较于最有效的治疗方案（通常包括以黏菌素为基础的治疗方案）组，头孢地尔组的28天的病死率更高[46]。这些发现对于肺炎和血流感染最为显著。
除非有更多数据支持可以在尿路感染之外有效和安全地使用头孢地尔，专家组推荐保留该药物以用于无法使用首选药物时DTR-P. aeruginosa导致的感染。
当没有首选药物时，应采用氨基糖苷类单药治疗作为替代方案，该方案应仅限于单纯性的血流感染（例如，尿液来源、导管来源等其他已经得到控制的感染来源导致的感染）。
如果铜绿假单胞菌对其他所有氨基糖苷类药物都耐药，则普拉唑霉素（Plazomicin）不太可能对DTR-P. aeruginosa引起的感染提供额外的益处[82]。
问题4：联合应用抗生素在治疗DTR-P. aeruginosa引起的感染中起什么作用？
推荐：对于DTR-P. aeruginosa引起的感染，如果证明铜绿假单胞菌对首选药物（即头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-Relebactam）体外敏感，不推荐常规联合应用抗生素。
理由：尽管经验性联合应用抗生素可扩大使用有效抗生素可能性。但是如果β-内酰胺类药物证明体外有效，试验数据未表明联合应用抗生素可提供额外的益处[80]。相反，增加药物会增加发生不良事件的可能性[80]。
观察数据和临床试验已将单独使用头孢洛扎-他唑巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam与治疗耐药性铜绿假单胞菌感染的联合疗法进行了比较，尚无证据表明后者提供了额外的益处[53, 88]。尚无进行相关比较的随机试验（例如头孢他啶-阿维巴坦与头孢他啶-阿维巴坦和阿米卡星）。基于试验数据、临床经验以及氨基糖苷类和多黏菌素的已知毒性，当已证明DTR-P. aeruginosa对β-内酰胺类药物体外敏感时，不推荐使用联合应用抗生素。
如果没有首选药物对DTR-P. aeruginosa体外有效，可以考虑将氨基糖苷类（如已证明体外有效性）与头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他定-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-Relebactam联用，优先选择MIC最接近敏感性阈值的β-内酰胺酶抑制剂。
例如，头孢洛扎-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦对DTR-P. aeruginosa的MIC均> 128/4 µg/mL（高度耐药）[8, 97]，亚胺培南-西司他丁-雷巴坦的MIC为4/4 µg/mL（中介）[97]，应选择亚胺培南-西司他丁-Relebactam联合有活性的氨基糖苷类。这种方法缺乏试验证据，应将其作为最后的选择。同样，缺乏数据表明这种方法比单独使用头孢地尔有更好的临床疗效。如果DTR-P. aeruginosa对氨基糖苷类体外耐药，则可以考虑将多黏菌素B与β-内酰胺酶抑制剂联用。
对于非尿路感染，多黏菌素B比黏菌素更有效，因为它不作为前药给药
讨论
对抗生素耐药性的研究是动态变化且迅速发展的，对耐药菌感染的治疗将继续给临床医生带来挑战。随着针对耐药菌的新型抗生素纳入临床实践，我们将更了解它们的有效性和耐药性的发展趋势。该指南将通过迭代审查过程进行更新，该过程将纳入新的循证数据。此外，该小组还将扩展指南以涵盖其他革兰阴性耐药菌的治疗。
参考文献（上下滑动）
1. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for
Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011; 52:e103–20
2. Tamma PD, Sharara SL, Pana ZD, et al. Molecular epidemiology of ceftriaxone non-susceptible Enterobacterales isolates in an academic medical center in the United States. Open Forum Infect Dis 2019; 6:ofz353.
3. Doi Y, Iovleva A, Bonomo RA. The ecology of extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) in the developed world. J Travel Med 2017; 24:44–51.
4. Bush K, Bradford PA. Epidemiology of beta-lactamase-producing pathogens. Clin Microbiol Rev 2020; 33:e00047-e19.
5. Bush K, Jacoby GA. Updated functional classification of beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:969–76.
6. Castanheira M, Farrell SE, Krause KM, Jones RN, Sader HS. Contemporary diversity of β-lactamases among Enterobacteriaceae in the nine U.S. census regions and ceftazidime-avibactam activity tested against isolates producing the most prevalent β-lactamase groups. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:833–8.
7. Robberts FJ, Kohner PC, Patel R. Unreliable extended-spectrum beta-lactamase detection in the presence of plasmid-mediated AmpC in Escherichia coli clinical isolates. J Clin Microbiol 2009; 47:358–61.
8. Clinical and Laboratory Standards Institute. M100 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 30 ed. Wayne, PA: CLSI; 2020.
9. Huttner A, Kowalczyk A, Turjeman A, et al. Effect of 5-day nitrofurantoin vs single-dose fosfomycin on clinical resolution of uncomplicated lower urinary tract infection in women: a randomized clinical trial. JAMA 2018;319:1781–9.
10. Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, Stamm WE. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women. Arch Intern Med 2007;167:2207–12.
11. Hooton TM, Scholes D, Gupta K, Stapleton AE, Roberts PL, Stamm WE. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: a randomized trial. JAMA 2005;293:949–55.
12. Goodlet KJ, Benhalima FZ, Nailor MD. A systematic review of single-dose aminoglycoside therapy for urinary tract infection: is it time to resurrect an old strategy? Antimicrob Agents Chemother 2018; 63:e02165-18.
13. Ito R, Mustapha MM, Tomich AD, et al. Widespread fosfomycin resistance in gram-negative bacteria attributable to the chromosomal fosA gene. mBio 2017;8:e00749-17.
14. Elliott ZS, Barry KE, Cox HL, et al. The role of fosA in challenges with fosfomycin susceptibility testing of multispecies Klebsiella pneumoniae carbapenemaseproducing clinical isolates. J Clin Microbiol 2019; 57:e00634-19.
15. Agwuh KN, MacGowan A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines. J Antimicrob Chemother 2006; 58:256–65.
16. Procter and Gamble Pharmaceuticals, Inc. MACROBID—nitrofurantoin monohydrate and nitrofurantoin, macrocrystalline capsule. Available at: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020064s019lbl.pdf. Accessed 5 August 2020.
17. US Food and Drug Administration. MONUROL (fosfomycin tromethamine) SACHET. Available at: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/ 050717s005lbl.pdf. Accessed 5 August 2020.
18. Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, et al; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network. Effect of piperacillin-tazobactam vs meropenem on 30-day mortality for patients with E. coli or Klebsiella pneumoniae bloodstream infection and ceftriaxone resistance: a randomized clinical trial. JAMA 2018; 320:984–94.
19. Tamma PD, Conley AT, Cosgrove SE, et al; Antibacterial Resistance Leadership Group. Association of 30-day mortality with oral step-down vs continued intravenous therapy in patients hospitalized with Enterobacteriaceae bacteremia. JAMA
Intern Med 2019; 179:316–23.
20. Punjabi C, Tien V, Meng L, Deresinski S, Holubar M. Oral fluoroquinolone or trimethoprim-sulfamethoxazole vs. beta-lactams as step-down therapy for Enterobacteriaceae bacteremia: systematic review and meta-analysis. Open Forum Infect Dis 2019; 6:ofz364.
21. Bush K, Macalintal C, Rasmussen BA, Lee VJ, Yang Y. Kinetic interactions of tazobactam with beta-lactamases from all major structural classes. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:851–8.
22. Tamma PD, Rodriguez-Bano J. The use of noncarbapenem β-lactams for the treatment of extended-spectrum β-lactamase infections. Clin Infect Dis 2017; 64:972–80.
23. Livermore DM, Andrews JM, Hawkey PM, et al. Are susceptibility tests enough, or should laboratories still seek ESBLs and carbapenemases directly? J Antimicrob Chemother 2012; 67:1569–77.
24. Zhou M, Wang Y, Liu C, et al. Comparison of five commonly used automated susceptibility testing methods for accuracy in the China Antimicrobial Resistance Surveillance System (CARSS) hospitals. Infect Drug Resist 2018; 11:1347–58.
25. Paterson DL, Henderson A, Harris PNA. Current evidence for therapy of ceftriaxone-resistant gram-negative bacteremia. Curr Opin Infect Dis 2020; 33:78–85.
26. Wang R, Cosgrove SE, Tschudin-Sutter S, et al. Cefepime therapy for cefepimesusceptible extended-spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae bacteremia. Open Forum Infect Dis 2016; 3:ofw132.
27. Lee NY, Lee CC, Huang WH, Tsui KC, Hsueh PR, Ko WC. Cefepime therapy for monomicrobial bacteremia caused by cefepime-susceptible extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: MIC matters. Clin Infect Dis 2013; 56:488–95.
28. Chopra T, Marchaim D, Veltman J, et al. Impact of cefepime therapy on mortality among patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum-β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:3936–42.
29. Zanetti G, Bally F, Greub G, et al; Cefepime Study Group. Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients: a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:3442–7.
30. Burgess DS, Hall RG 2nd. In vitro killing of parenteral beta-lactams against standard and high inocula of extended-spectrum beta-lactamase and non-ESBL producing Klebsiella pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 49:41–6.
31. Drieux L, Brossier F, Sougakoff W, Jarlier V. Phenotypic detection of extendedspectrum beta-lactamase production in Enterobacteriaceae: review and bench guide. Clin Microbiol Infect 2008; 14 Suppl 1:90–103.
32. Garrec H, Drieux-Rouzet L, Golmard JL, Jarlier V, Robert J. Comparison of nine phenotypic methods for detection of extended-spectrum beta-lactamase production by Enterobacteriaceae. J Clin Microbiol 2011;49:1048–57.
33. Guh AY, Bulens SN, Mu Y, et al. Epidemiology of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in 7 US communities, 2012–2013. JAMA 2015; 314:1479–87.
34. Tamma PD, Goodman KE, Harris AD, et al. Comparing the outcomes of patients with carbapenemase-producing and non carbapenemase-producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae bacteremia. Clin Infect Dis 2017;64:257–64.
35. van Duin D, Arias CA, Komarow L, et al; Multi-Drug Resistant Organism Network Investigators. Molecular and clinical epidemiology of carbapenemresistant Enterobacterales in the USA (CRACKLE-2): a prospective cohort study.Lancet Infect Dis 2020; 20:731–41.
36. Aitken SL, Tarrand JJ, Deshpande LM, et al. High rates of nonsusceptibility to ceftazidime-avibactam and identification of New Delhi metallo-β-lactamase production in Enterobacteriaceae bloodstream infections at a major cancer center. Clin Infect Dis 2016; 63:954–8.
37. Senchyna F, Gaur RL, Sandlund J, et al. Diversity of resistance mechanisms in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae at a health care system in NorthernCalifornia, from 2013 to 2016. Diagn Microbiol Infect Dis 2019; 93:250–7.
38. Tamma PD, Simner PJ. Phenotypic detection of carbapenemase-producing organisms from clinical isolates. J Clin Microbiol 2018; 56:e01140-18.
39. Sutherland CA, Verastegui JE, Nicolau DP. In vitro potency of amikacin and comparators against E. coli, K. pneumoniae and P. aeruginosa respiratory and blood isolates. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016; 15:39.
40. Castanheira M, Davis AP, Mendes RE, Serio AW, Krause KM, Flamm RK. In vitro activity of plazomicin against gram-negative and gram-positive isolates collected from U.S. hospitals and comparative activities of aminoglycosides against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and isolates carrying carbapenemase genes. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62:e00313-18.
41. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, et al. Ceftazidime-avibactam versus doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis: RECAPTURE, a phase 3 randomized trial program. Clin Infect Dis 2016; 63:754–62.
42. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, et al. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis 2016; 16:661–73.
43. Kaye KS, Bhowmick T, Metallidis S, et al. Effect of meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobactam on clinical cure or improvement and microbial eradication in complicated urinary tract infection: the TANGO I randomized clinical trial. JAMA 2018; 319:788–99.
44. Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, et al. Cefiderocol versus imipenemcilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet Infect Dis 2018; 18:1319–28.
45. Sims M, Mariyanovski V, McLeroth P, et al. Prospective, randomized, double-blind, phase 2 dose-ranging study comparing efficacy and safety of imipenem/cilastatin plus relebactam with imipenem/cilastatin alone in patients with complicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 2017; 72:2616–26.
46. Shionogi, Inc. Antimicrobial Drugs Advisory Committee cefiderocol briefing document, NDA # 209445. Available at: www.fda.gov/media/131705/download. Accessed 6 August 2020.
47. Sorlí L, Luque S, Li J, et al. Colistin for the treatment of urinary tract infections caused by extremely drug-resistant Pseudomonas aeruginosa: dose is critical. JInfect 2019; 79:253–61.
48. Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J, et al. Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens. Clin Infect Dis 2013; 57:524–31.
49. Shields RK, Nguyen MH, Chen L, et al. Ceftazidime-avibactam is superior to other treatment regimens against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:e00883-17.
50. van Duin D, Lok JJ, Earley M, et al; Antibacterial Resistance Leadership Group. Colistin versus ceftazidime-avibactam in the treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 2018; 66:163–71.
51. Wunderink RG, Giamarellos-Bourboulis EJ, Rahav G, et al. Effect and safety of meropenem-vaborbactam versus best-available therapy in patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: the TANGO II randomized clinical trial. Infect Dis Ther 2018; 7:439–55.
52. Tumbarello M, Trecarichi EM, Corona A, et al. Efficacy of ceftazidime-avibactam salvage therapy in patients with infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae. Clin Infect Dis 2019; 68:355–64.
53. Motsch J, Murta de Oliveira C, Stus V, et al. RESTORE-IMI 1: a multicenter, randomized, double-blind trial comparing efficacy and safety of imipenem/relebactam vs colistin plus imipenem in patients with imipenem-nonsusceptible bacterial infections. Clin Infect Dis 2020; 70:1799–808.
54. Ackley R, Roshdy D, Meredith J, et al. Meropenem-vaborbactam versus ceftazidime-avibactam for treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64:e02313-19.
55. Canver MC, Satlin MJ, Westblade LF, et al. Activity of imipenem-relebactam and comparator agents against genetically characterized isolates of carbapenemresistant Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63:e00672-19.
56. Kulengowski B, Burgess DS. Imipenem/relebactam activity compared to other antimicrobials against non-MBL-producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from an academic medical center. Pathog Dis 2019; 77:ftz040.doi:10.1093/femspd/ftz040.
57. Zhanel GG, Lawrence CK, Adam H, et al. Imipenem-relebactam and meropenemvaborbactam: two novel carbapenem-β lactamase inhibitor combinations. Drugs2018; 78:65–98.
58. Papp-Wallace KM, Barnes MD, Alsop J, et al. Relebactam is a potent inhibitor of the KPC-2 beta-lactamase and restores imipenem susceptibility in KPC-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2018;62:e00174-18.
59. Humphries RM, Yang S, Hemarajata P, et al. First report of ceftazidime-avibactam resistance in a KPC-3-expressing Klebsiella pneumoniae isolate. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:6605–7.
60. Nelson K, Hemarajata P, Sun D, et al. Resistance to ceftazidime-avibactam is due to transposition of KPC in a porin-deficient strain of Klebsiella pneumoniae with increased efflux activity. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61:e00989-17.
61. Shields RK, Chen L, Cheng S, et al. Emergence of ceftazidime-avibactam resistance due to plasmid-borne blaKPC-3 mutations during treatment of carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae infections. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:e02097-16.
62. Shields RK, Nguyen MH, Press EG, Chen L, Kreiswirth BN, Clancy CJ. Emergence of ceftazidime-avibactam resistance and restoration of carbapenem susceptibility in Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K pneumoniae: a case report and review of literature. Open Forum Infect Dis 2017; 4:ofx101.
63. Shields RK, McCreary EK, Marini RV, et al. Early experience with meropenemvaborbactam for treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Clin Infect Dis 2019; 71:667–71.
64. Golden AR, Adam HJ, Baxter M, et al. In vitro activity of cefiderocol, a novel siderophore cephalosporin, against gram-negative bacilli isolated from patients in Canadian intensive care units. Diagn Microbiol Infect Dis 2020; 97:115012.
65. Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Karlowsky JA, Sahm DF. In vitro activity of the siderophore cephalosporin, cefiderocol, against carbapenemnonsusceptible and multidrug-resistant isolates of gram-negative bacilli collected worldwide in 2014 to 2016. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62:e01968-17.
66. Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Karlowsky JA, Sahm DF. In vitro activity of the siderophore cephalosporin, cefiderocol, against a recent collection of clinically relevant gram-negative bacilli from North America and Europe, including carbapenem-nonsusceptible isolates (SIDERO-WT-2014 Study). Antimicrob Agents Chemother 2017; 61:e00093–17.
67. van Duin D, Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Virulence 2017; 8:460–9.
68. Solomkin J, Evans D, Slepavicius A, et al. Assessing the efficacy and safety of eravacycline vs ertapenem in complicated intra-abdominal infections in the Investigating Gram-Negative Infections Treated with Eravacycline (IGNITE1) trial: a randomized clinical trial. JAMA Surg 2017; 152:224–32.
69. Eckmann C, Montravers P, Bassetti M, et al. Efficacy of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections in real-life clinical practice from five European observational studies. J Antimicrob Chemother 2013; 68 Suppl 2:ii25–35.
70. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E; Tigecycline 301 Study Group; Tigecycline 306 Study Group. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005; 41 Suppl 5:S354–67.
71. Falagas ME, Karageorgopoulos DE, Dimopoulos G. Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of tigecycline. Curr Drug Metab 2009; 10:13–21.
72. Castanheira M, Duncan LR, Mendes RE, Sader HS, Shortridge D. Activity of ceftolozane-tazobactam against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae isolates collected from respiratory tract specimens of hospitalized patients in the United States during 2013 to 2015. Antimicrob Agents Chemother 2018;62:e02125-17.
73. Castanheira M, Doyle TB, Kantro V, Mendes RE, Shortridge D. Meropenemvaborbactam activity against carbapenem-resistant Enterobacterales isolates collected in U.S. hospitals during 2016 to 2018. Antimicrob Agents Chemother 2020;64:e01951-19.
74. Sader HS, Castanheira M, Shortridge D, Mendes RE, Flamm RK. Antimicrobial activity of ceftazidime-avibactam tested against multidrug-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa isolates from U.S. medical centers, 2013 to 2016. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61:e01045-17.
75. Shaw E, Rombauts A, Tubau F, et al. Clinical outcomes after combination treatment with ceftazidime/avibactam and aztreonam for NDM-1/OXA-48/CTX-M-15-producing Klebsiella pneumoniae infection. J Antimicrob Chemother 2018; 73:1104–6.
76. Hobson CA, Bonacorsi S, Fahd M, et al. Successful treatment of bacteremia due to NDM-1-producing Morganella morganii with aztreonam and ceftazidimeavibactam combination in a pediatric patient with hematologic malignancy. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63:e02463-18.
77. Biagi M, Wu T, Lee M, Patel S, Butler D, Wenzler E. Searching for the optimal treatment for metallo- and serine-beta-lactamase producing Enterobacteriaceae: aztreonam in combination with ceftazidime-avibactam or meropenemvaborbactam. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63:e01426-19.
78. Sieswerda E, van den Brand M, van den Berg RB, et al. Successful rescue treatment of sepsis due to a pandrug-resistant, NDM-producing Klebsiella pneumoniae using aztreonam powder for nebulizer solution as intravenous therapy in combination with ceftazidime/avibactam. J Antimicrob Chemother 2020; 75:773–5.
79. Benchetrit L, Mathy V, Armand-Lefevre L, Bouadma L, Timsit JF. Successful treatment of septic shock due to NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae using ceftazidime/avibactam combined with aztreonam in solid organ transplant recipients: report of two cases. Int J Antimicrob Agents 2020; 55:105842.
80. Tamma PD, Cosgrove SE, Maragakis LL. Combination therapy for treatment of infections with gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev 2012; 25:450–70.
81. Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozanetazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinarytract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015; 385:1949–56.
82. Walkty A, Adam H, Baxter M, et al. In vitro activity of plazomicin against 5015 gram-negative and gram-positive clinical isolates obtained from patients in Canadian hospitals as part of the CANWARD study, 2011–2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:2554–63.
83. Yayan J, Ghebremedhin B, Rasche K. Antibiotic resistance of Pseudomonas aeruginosa in pneumonia at a single university hospital center in Germany over a 10-year period. PLoS One 2015; 10:e0139836.
84. Neuner EA, Sekeres J, Hall GS, van Duin D. Experience with fosfomycin for treatment of urinary tract infections due to multidrug-resistant organisms. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:5744–8.
85. Carvalhaes CG, Castanheira M, Sader HS, Flamm RK, Shortridge D. Antimicrobial activity of ceftolozane-tazobactam tested against gram-negative contemporary (2015–2017) isolates from hospitalized patients with pneumonia in US medical centers. Diagn Microbiol Infect Dis 2019; 94:93–102.
86. Shortridge D, Pfaller MA, Arends SJR, Raddatz J, DePestel DD, Flamm RK. Comparison of the in vitro susceptibility of ceftolozane-tazobactam with the cumulative susceptibility rates of standard antibiotic combinations when tested against Pseudomonas aeruginosa from ICU patients with bloodstream infections or pneumonia. Open Forum Infect Dis 2019; 6:ofz240.
87. Fraile-Ribot PA, Zamorano L, Orellana R, et al. Activity of imipenem-relebactam against a large collection of Pseudomonas aeruginosa clinical isolates and isogenic beta-lactam-resistant mutants. Antimicrob Agents Chemother 2020;
64:e02165-19.
88. Pogue JM, Kaye KS, Veve MP, et al. Ceftolozane/tazobactam vs polymyxin or aminoglycoside-based regimens for the treatment of drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2019; 71:304–10.
89. Kollef MH, Nováček M, Kivistik Ü, et al. Ceftolozane-tazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2019; 19:1299–311.
90. Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015; 60:1462–71.
91. Titov I, Wunderink RG, Roquilly A, et al. RESTORE-IMI 2: randomised, double-blind, phase III trial comparing efficacy and safety of imipenem/cilastatin(IMI)/relebactam (REL) versus piperacillin/tazobactam (PIP/TAZ) in adult patients with hospital-acquired or ventilator-associated bacterial pneumonia (HABP/VABP). European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (ECCMID) 2020 Annual meeting(abstract 771).
92. Lucasti C, Vasile L, Sandesc D, et al. Phase 2, dose-ranging study of relebactam with imipenem-cilastatin in subjects with complicated intra-abdominal infection. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:6234–43.
93. Torres A, Zhong N, Pachl J, et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2018;18:285–95.
94. Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, et al. Efficacy and safety of ceftazidimeavibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infection: results from a randomized, controlled, double-blind, phase 3 program. Clin Infect Dis 2016; 62:1380–9.
95. Barnes MD, Taracila MA, Rutter JD, et al. Deciphering the evolution of cephalosporin resistance to ceftolozane-tazobactam in Pseudomonas aeruginosa. mBio 2018; 9.
96. Tamma PD, Beisken S, Bergman Y, et al. Modifiable risk factors for the emergence of ceftolozane-tazobactam resistance. Clin Infect Dis 2020;ciaa1306. doi:10.1093/cid/ciaa1306. Epub ahead of Print.
97. US Food and Drug Administration. Antibacterial susceptibility test interpretive criteria. Available at: https://www.fda.gov/drugs/development-resources/antibacterial-susceptibility-test-interpretive-criteria. Accessed 28 May 2020.
98. Kwa A, Kasiakou SK, Tam VH, Falagas ME. Polymyxin B: similarities to and differences from colistin (polymyxin E). Expert Rev Anti Infect Ther 2007;5:811–21.
99. Akajagbor DS, Wilson SL, Shere-Wolfe KD, Dakum P, Charurat ME, Gilliam BL. Higher incidence of acute kidney injury with intravenous colistimethate sodium compared with polymyxin B in critically ill patients at a tertiary care medical center. Clin Infect Dis 2013; 57:1300–3.
100. Phe K, Lee Y, McDaneld PM, et al. In vitro assessment and multicenter cohort study of comparative nephrotoxicity rates associated with colistimethate versus polymyxin B therapy. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:2740–6.
101. Tuon FF, Rigatto MH, Lopes CK, Kamei LK, Rocha JL, Zavascki AP. Risk factors for acute kidney injury in patients treated with polymyxin B or colistin methanesulfonate sodium. Int J Antimicrob Agents 2014; 43:349–52.
102. Rigatto MH, Oliveira MS, Perdigão-Neto LV, et al. Multicenter prospective cohort study of renal failure in patients treated with colistin versus polymyxin B. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:2443–9.
103. Oliveira MS, Prado GV, Costa SF, Grinbaum RS, Levin AS. Polymyxin B and colistimethate are comparable as to efficacy and renal toxicity. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 65:431–4.
END
译者｜刘正平、王一民
审校｜宁永忠、张利军、鲁炳怀