王宇明教授： 慢性乙肝的临床治愈，是消极等待还是积极进取？
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前言
2021年4月9日，“第十一次全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议”在重庆顺利召开。会议期间，陆军军医大学西南医院、西南大学附属公卫医院的王宇明教授对“ CHB的临床治愈是消极等待还是积极进取？”进行了精彩的报告。
一、避免消极对待慢乙肝的临床治疗
王宇明教授首先解答了为什么要反对慢性乙型肝炎（CHB）的不治疗或者尽量保守治疗两种消极等待的方式，这是由于：
（1）各种原因所致急性发作均不能等待，否则将极有可能发生灾难性后果。（2）依赖核苷（酸）类似物（NUCs）维持治疗的问题一是疗程漫长，二是癌变率依然较高。（3）NUCs必须长期用药，一旦停药极易反弹，病情加重，给患者个人、家庭和社会都带来压力。二、积极进取的治疗策略和治疗经验
王宇明教授介绍了一项REVEAL-HBV的临床研究，研究表明，控制患者HBV DNA后，进一步降低HBsAg滴度可更好地降低HCC发生风险。此外，新加坡国立大学的Lim Seng Gee教授团队检索了4716篇相关文献，最后纳入的45个相关研究证实，通过NUCs治疗获得HBsAg的清除率极低，仅约0~1%，提示短时间内获得HBsAg清除，达到安全停药几乎不可能。
那么，CHB初次发作时该如何选药呢？王宇明教授做了如下分享：
（1）以ALT连续显著增高为特点，每次发作数周到数月。（2）年轻者症状不明显。（3）国内外指南均推荐首选IFN类特别是PEG IFN治疗。（4）国内专家常常推荐NUCs治疗，从而导致疗效漫长。同时，他还谈到，积极进取地把握治疗时机同样也非常重要，主要包括：
（1）母婴传播者经过长期免疫耐受后，发生免疫应答炎症反应是治疗的良好时机。（2）NUCs不当停药导致急性发作的早期也是治疗的良好时机。（3）合并感染HDV等其他嗜肝病毒或非嗜肝病毒可诱发急性发作或加重，也必须认真对待。（4）在药物性肝病的基础上出现急性加重是治疗重要时机。（5）长期酗酒或一次狂饮出现急性发作或加重，仅依靠戒酒往往不能成功控制病情。（6）过劳、恶劣情绪、焦虑所致严重失眠出现急性发作或加重，也必须认真对待。目前，对慢乙肝患者进行PEG IFN个体化治疗的案例已经证实，有血清学或（和）病毒学复发患者经非药物性调整在随访后可再次获得理想应答，即使发生临床复发，通过同样药物再治疗，也可在更短时间内获得理想应答。
三、积极进取治疗策略的核心内容
王宇明教授总结到，采取积极进取的治疗策略时，要优先考虑免疫调节的IFN类药物，而非单纯抑制病毒的NUCs。同时，尽量在宿主自发免疫清楚的最佳时机进行抗病毒治疗，见机行事调整治疗方案，保证落实免疫调节的核心任务，重视可持续发展，充分巩固治疗成果。王宇明教授强调，对经过系统治疗达到稳定的部分或完全应答时可酌情停药，对其进行跟踪随访，必要时伺机再治疗。
四、积极进取治疗策略的最大障碍和解决方法
王宇明教授认为，在治疗过程中，首先要对两类抗病毒治疗中的不良反应进行判断。对于NUCs治疗来说，不良反应多半与之无关，其中最明显的反应是肾损伤，但因其发展缓慢，防治不难。而IFN类治疗中的不良反应多半与之有关，且多种多样。同样，NUCs+IFN类在治疗期间发生的不良反应也多半与后者有关。他引用骆抗先教授的观点，在IFN类治疗期间发生的任何不良反应，不管之前是否遇到过，都要与IFN类挂钩，这样才会谨慎处理。
提到临床上应该如何防治IFN类的不良反应，王宇明教授解答到，虽然IFN类的不良反应多种多样，但大多数可逆可控可处理，停药后可自动恢复。不过，由于药物的不良反应轻重差异悬殊，其预防、处理和监测应区别对待，酌情处理，不可大意。同时，临床专家必须加强学习，熟知药物的不良反应，未雨绸缪，扬长避短，及时处理，兴利除弊。患者也需对药物不良反应有所了解，并在专家的指导下完成治疗过程。因此，在IFN类治疗的过程中应加强医患和同行沟通，正确处理药物不良反应，以期顺利完成治疗过程，实现有效疗程。
此外，王宇明教授还分享了他对IFN类不良反应的防治经验和体会。
他谈到，首针予以小剂量有助于减轻流感样症状，待身体适应后便可增加剂量。IFN类和NUCs联用时有助于大大减少用药所致重症化。另外，需要治疗的不良反应大多见于血细胞减少及甲功异常，或可通过酌情调减IFN剂量解决。
王宇明教授认为，虽然只有少数情况必须停药，但医生应当对此非常熟悉，才能及时做出正确决定。应当考虑停药的重要不良反应如下：
中性粒细胞＜0.5×109/L;（1）血小板＜25×109/L;（2）ALT剧升伴T.Bil升高及肉眼黄疸；（3）出现显著精神症状，如抑郁；（4）难以纠正的甲状腺功能显著变化且症状突出；（5）糖尿病失控；（6）发热一周以上；（7）结核病（TB）活化；（8）神经性耳聋；（9）进行性溃疡性结肠炎；（10）AIH或自身免疫性疾病发作；（11）进展性扁平苔藓；（11）发生HCC。
五、核心治疗策略RGT应答不佳时的解决方式
为了解答RGT应答不佳的相关问题，王宇明教授在会议上分享了一篇“Peg IFN-α加用脾氨肽联合治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效探讨”的研究。
他谈到，虽然已发现基于PEG IFN-α的治疗可以提高临床治愈率，但目前治愈率仍不是很高。而宿主免疫在获得持久应答中具有一定促进作用，这为CHB患者的免疫学研究治疗提供了新思路。随着多靶点的免疫调节联合治疗CHB的理念逐渐受到关注和认可，有必要探讨PEG IFN-α联合脾氨肽治疗CHB的时机和疗效。
脾氨肽口服冻干粉（商品名：复可托），主要成分为健康猪脾脏提取的多肽和核苷酸类物质，具有双向免疫调节功能。主要作用机制是调节机体免疫系统Th1/Th2平衡，提高CHB患者免疫功能，促进患者临床治愈。
研究初步表明，对HBeAg阳性CHB患者采用脾氨肽联合Peg IFN-α治疗，在6个月后更容易获得HBeAg血清学转换（P=0.1064），也更能实现HBsAg的血清学转换（P=0.0727）。因此，王宇明教授谈到，联合治疗通过有效改善CHB患者的免疫学功能，可能最终促进HBeAg/HBsAg的血清学消失或转换，更有助于达到临床治愈。
总结
最后，王宇明教授用自己的一首四言诗总结了本次报告（下图）。继之，他用著名小说家艾茵·兰德(Ayn Rand )一句话总结了此次报告，“You can avoid reality, but you cannot avoid the consequences of avoiding reality（你可以逃避现实，但你不能逃避因逃避现实所产生的后果。）”。