到底何为中性粒细胞缺乏症？伴发热的主要病原体是？

中性粒细胞减少/缺乏症的发病机制

正常人每日在骨髓内生成大量的中性粒细胞(约10¹¹个/日)。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-单核巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)能促使骨髓增殖池内的静止期造血干细胞进入细胞增殖周期，诱导粒系祖细胞进一步增殖和分化。

晚幼粒细胞停止增殖，在骨髓成熟池内继续分化成熟为杆状核和中性分叶核粒细胞。

这些细胞在进入周围血液前可在骨髓贮备池内逗留5天左右，数量可达血液中的8～10倍。

进入血管内的中性粒细胞约有1/2进入边缘池,也就是紧贴于毛细血管和小静脉的内皮细胞，它们不随血液流动。

临床所测得的白细胞计数,只是剩下随血液循环流动的也就是循环池内的白细胞。

循环池与边缘池内的粒细胞可相互转换。

粒细胞在血管内一般仅逗留数小时即凋亡或游移至血管外进入组织，执行其防御病原体及清除“废物”的功能，约1～2天死亡。

在细菌、病毒、真菌或立克次体感染、过敏反应等情况下，受GM-CSF、G-CSF、黏附分子、趋化因子IL-8和IL-1等的调节，粒细胞生成增加,从骨髓释放和进入组织增多，吞噬作用和杀菌活性增强。

在严重感染时,机体对上述体液因子缺乏足够的反应，同时中性粒细胞上的黏附分子(CD11/CD18等)和血管内皮细胞上的黏附分子(ICAM-1)被炎症介质所激活，使粒细胞易于黏附血管壁并迁移至组织。

中性粒细胞缺乏症伴发热的定义

正常白细胞总数为(3.5～9.5)×10^9/L。

当白细胞计数<3.5×10^9/L时称为白细胞减少症(leukopenia)。

因为中性粒细胞在白细胞中占绝大部分(50%～70%),所以白细胞减少在大多数情况下是因为中性粒细胞减少所致。

当中性粒细胞绝对计数<1.5×10^9/L时称为中性粒细胞减少症(neutropenia),<0.5×10^9/L时称为粒细胞缺乏症(agranulocytosis),简称粒缺,为重症粒细胞减少症,极易发生严重的难以控制的感染。

指南中的粒缺:

指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×10^9/L,或预计48h后ANC<0.5×10^9/L；

严重粒缺指ANC<0.1×10^9/L。

指南中的发热:

指单次口腔温度≥38.3℃(腋温≥38.0 ℃),或口腔温度≥38.0℃(腋温≥37.7℃)持续超过1 h。

粒缺期间应避免测定直肠温度,以防止定植于肠道的微生物侵入。

粒缺伴发热的流行病学

超过80%的血液肿瘤患者和10% ~50%的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热。

血液肿瘤患者粒缺伴发热常有较高的死亡率,其血流感染（BSI）的相关死亡率达7.1%~42%。

粒缺伴发热患者的临床表现常不典型,感染部位不明显或难以发现,病原菌培养阳性率低。

能明确感染部位者占50%左右,最常见的感染部位是肺,其后依次为上呼吸道、肛周和BSI等。

我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源于BSI数据,与国外调查结果基本一致。

致病菌以革兰阴性杆菌为主,占50%以上。

常见革兰阴性杆菌包括：

• 大肠埃希菌

• 肺炎克雷伯菌

• 铜绿假单胞菌

• 嗜麦芽窄食单胞菌

• 鲍曼不动杆菌

常见革兰阳性球菌包括：

• 肠球菌

• 链球菌属

• 金黄色葡萄球菌

• 凝固酶阴性葡萄球菌

病原谱因感染部位和危险因素不同存在差异

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)和北京大学人民医院单中心粒缺伴发热BSI流行病学研究显示,成人BSI以革兰阴性杆菌为主，最常见的病原菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，革兰阳性球菌中最常见的是葡萄球菌属。

上海和广东地区血液科数据显示，粒缺伴发热患者病原菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和草绿色链球菌群等为主。

总体而言，我国不同区域粒缺伴发热BSI的病原谱基本相同，但与医院其他科室存在差异。

重视草绿色链球菌群！

值得一提的是，草绿色链球菌群从免疫功能正常群体血液分离出时可能被作为污染菌，但该菌在粒缺患者中可引起临床脓毒症的风险，因此不应被认为是一种污染菌，血液科不可忽视该菌群。

VGS:viridans group streptococci

Since first being identified as causative agents of infections in cancer patients with neutropenia ≈35 years ago,VGS have come to be appreciated as major bacterial pathogens in patients with malignancy .

The emergence of VGS as common infectious agents has coincided with the increasing use of prophylactic antimicrobial drugs，especially fluoroquinolones，for patients with neutropenia. 

However， despite the clear clinical consequences of VGS infections, there is minimal understanding of their pathophysiology.

自从35年前，首次被确定为中性粒细胞减少癌症患者感染的病原体以来，VGS已经被认为是恶性肿瘤患者的主要细菌性病原体。

VGS作为常见的感染源的出现，与预防性抗菌药物特别是氟喹诺酮类药物在中性粒细胞减少症患者中的使用增加相一致。

然而，尽管VGS感染有明确的临床后果，但对其病理生理学知之甚少。

参考文献：

1.内科学第2版.人民卫生出版社.王吉耀主编

2.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）

3.Shelburne SA, Sahasrabhojane P, Saldana M, et al.Streptococcus mitis strains causing severe clinical disease in cancer patients［J］. Emerg Infect Dis, 2014, 20（5）:762- 771.DOI: 10.3201/eid2005.130953.