总结：我不得不知的艾滋病神经系统并发症

何为AIDS/HIV？

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunode-ficiency syndrome，AIDS)，其病原体为人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV),亦称艾滋病病毒。

感染HIV后,通过逆转录过程,病毒核酸永远与宿主细胞的DNA结合在一起,成为终身感染。

HIV抗体不起杀灭或预防HIV感染的作用,只说明感染过HIV。

HIV与细胞表面CD4受体结合,破坏CD4+T淋巴细胞,造成机体细胞和体液免疫功能受损,导致真菌、病毒、寄生虫等病原体机会性感染。

HIV对神经系统的危害

HIV具有亲神经性和亲淋巴性特点，可高选择性地侵袭和定位于神经系统，中枢神经系统是HIV 易侵犯的部位,临床上20%～40%的艾滋病患者出现神经系统病变表现。

在艾滋病患者尸检中,80%以上有神经系统并发症,而10%～27%以神经系统症状为首发表现，且以神经系统感染最多见。病理改变可累及脑、脊髓、周围神经和肌肉。

但是,从1996年全球推广使用高效抗逆转录病毒疗法(high-ly active anti-retroviral therapy,HAART,又称鸡尾酒疗法)以来,中枢神经系统疾患的发生率明显下降。

即使给予有效抗病毒治疗，仍有30% ~50%的AIDS患者存在神经系统受累。

HIV感染常见的神经系统并发症类型

中枢神经系统是易受HIV侵犯的组织系统,这是由于HIV可直接感染脑实质尤其是胶质细胞、星形细胞甚至小胶质细胞，而使中枢神经系统受累;

另外, HIV造成机体免疫功能严重缺陷所引起的一系列机会性感染或肿瘤等则为间接感染途径。

各其击破，常见的NS并发症详解

1.原发性CNS综合征

1.1无菌性脑膜炎

系由HIV直接感染中枢神经系统所致。

可累及脑神经，尤其是第Ⅶ、V和Ⅷ对脑神经。

可见于HIV感染的任何时期（除极晚期外）。

可为HIV感染的首发症状，也可发生于AIDS相关复合征的同时或稍后。

可在血清转阳期或感染后的几周见到，通常为时短暂，但可复发。

急性期表现为发热、头痛、全身不适、呕吐和脑膜刺激征。

少数为急性脑膜脑炎，出现急性精神症状、意识障碍、短暂昏迷和抽搐等脑实质损害表现。

大多数患者的急性症状可在2~4周内消失，但神经系统感染仍继续存在，可发展成为亚急性或慢性感染。

慢性期表现为头痛或颅神经障碍,多有脑膜刺激征。

无菌性脑膜炎很少与AIDS的发展相平行，这表明HIV感染所致的无菌性脑膜炎是一种免疫介导的疾病。

脑脊液只有轻微淋巴细胞增多以及蛋白中度升高，这与其他病毒性脑膜炎相似，临床上很难与其他病毒性脑膜炎区分。

脑电图：弥漫性异常和痫性放电等。

CT扫描：均正常。

脑脊液：培养可分离出HIV。

1.2 HIV脊髓病

20%的AIDS患者出现脊髓疾病，可作为此病的主要症状单独出现，并常作为HIV相关性痴呆的部分症状。

事实上，90%的HIV相关脊髓病患者有某些痴呆的证据，表明其存在相同的病理过程。

病理改变：沿脊髓全长的脱髓鞘以及侧索和后索的空泡变性,以胸髓节段病变最为明显。

主要有3种类型：

第一种：空泡样脊髓病变

其特征是亚急性起病，类似亚急性联合变性，常表现为显著的步态不稳和痉挛状态，随后出现大小便障碍;

体检可见腱反射亢进和病理反射;

病理改变则与恶性贫血伴发的亚急性联合变性相似。

约1/3的AIDS患者脊髓白质有空泡形成，尤其胸段的后束及侧束较为多见。

但是，只有空洞形成及髓鞘脱失明显时才出现症状。

虽然已从本病患者脊髓培养出HIV，但尚未肯定HIV是直接的致病因子，而可能的原因是 HIV病毒及细胞因子诱导的甲基化转移异常。

虽然AIDS患者存在维生素B12缺乏，但不是绝大多数患者的病因。

第二种：脊髓后索受累，表现为完全性感觉性共济失调。

第三种：也是感觉系统受累，表现为下肢感觉异常和感觉迟钝。

1.3儿童进行性HIV脑病

Angelini 等发现约30%的AIDS患儿有神经系统症状，其中83.3%为进行性加重，该组患儿尤以进行性脑病为突出。

患儿多在宫内或围产期时初次接触病毒后的2个月至5年发生此病。

早产、宫内接触药物、遗传因子，同时感染其他病毒可能是该综合征的原因。

表现为发育的阶段标志消失、系列CT提示脑生长受损、进行性运动功能障碍、直至死亡。患儿可有假性球麻痹、共济失调、痫样发作、肌阵挛性抽动、强直等。

该病以多灶性脑白质改变及脑钙化为其影像学特征。

脑活检可见充满病毒的巨噬细胞和多核巨细胞。

在HIV阳性的患儿中，有一种静止性脑病，发育迟缓为非进行性，脑生长正常。

1.4艾滋病性痴呆(AIDS dementia complex，ADC)，

HIV相关性痴呆( HIV - associated dementia,HAD )

以前称之为亚急性或慢性HIV脑炎，又称之为AIDS脑病或脑炎。

可能是疾病的主要或惟一表现，为一种隐袭进展的皮质下痴呆。

与皮层性痴呆(如Alzheimer病)不同，HAD很少出现高级皮层功能障碍如失语、失用和失认。

是AIDS全盛期最常见的神经系统表现，见于15%~20%的AIDS患者，早期约有1/3患者出现本征，晚期约有2/3患者出现本征。

多在终末期、CD4 <200ul时出现。

多以注意力不集中、记忆困难为首发表现，逐渐出现认知、行为、运动功能的衰退。最终因神经元脱失、脑萎缩出现缄默、全面性痴呆及各种锥体束征。

HIV实际上并不能直接感染神经元,但却可以感染脑组织内的巨噬细胞和小胶质细胞，这些细胞产生炎症反应并释故炎后细胞因子及自由基，最终损伤大脑神经元，此即所谓的艾滋病脑炎，严重者导致痴呆。

由于人脑内胶质细胞是神经元的10倍，故此损害具级联放大效应。

病理基础：弥漫性多灶性脑白质疏松，伴随血管周围少量淋巴细胞、成簇泡沫状巨噬细胞和多核细胞浸润。

脑脊液：可正常或蛋白含量及淋巴细胞轻度升高，有HIV抗体存在，HIV病毒培养可以阳性。

脑电图：弥漫性慢波。

颅脑CT及MRI：皮质萎缩和脑室扩大，片状或弥漫性白质病变在诊断中能起一定作用。

1.5 CNS淋巴瘤

通常出现在HIV感染的晚期。各年龄组均可受累。

表现为局灶性神经功能受损，包括头痛、脑神经受损和(或)局灶性癫痫。

颅脑MRI或CT检查可见数个(1~3个)3~5cm的病灶。

典型的CNS淋巴瘤位于深部脑白质，常临近脑室;影像学表现呈环形增强，但增强不如脑弓形体病明显。

从临床和影像学上很难与弓形虫病鉴别。

通常EB病毒检测为阳性，诊断时CD4+T细胞计数的中位数是50个/μl。

腰椎穿刺对于系统性淋巴瘤患者的分级非常重要。

确诊需进行脑活检。

该病预后不良。

在HAART之前,PCNSL通常是致命的,患者多在1 ~3月内死亡;

HAART时代, PCNSL的治疗可采用放疗或放疗结合化疗,尽管不能逆转疾病发展但可延长生存期。

2.HIV相关的神经肌肉疾病

约80%的AIDS患者有神经病和肌肉症状，见于HIV感染的各个阶段。主要由于免疫抑制所致,少数因抗HIV 药物引起。

2.1周围神经病

神经病可发生于疾病的任何阶段，有多种形式。

以轴索变性为主的远端对称性感觉性多神经病最多见，这可能是HIV感染的直接结果。

有时疼痛明显,不能自行缓解,可与痴呆并存。

通常表现为亚急性起病的双足和下肢的烧灼样疼痛感。

体检：可发现袜套样感觉缺失，包括针刺觉、温度觉和触觉，伴有踝反射消失，常见痛觉过敏。运动系统改变轻微，仅表现为足底内侧肌肉无力。

电生理检查：表明2/3的AIDS患者有周围神经的病变，但神经传导正常或仅有轻微的轴索改变。

肌电图：失神经改变，神经传导速度稍减慢、感觉电位低幅甚至缺如。

神经活检：轴索消失。

HIV阳性患者的其他神经病有:多发性单神经炎、感觉性共济失调神经病、炎性多神经根神经病等。

2.2肌病

HIV相关性肌病的临床和组织病理学特点与原发性多发性肌炎有显著差别，常被称作HIV多发性肌炎。

可发生于HIV感染的任何阶段,但很少作为HIV的首发症状。多表现为炎性肌病。

HIV多发性肌炎严重程度各异，从无症状性的各种肌酶水平升高到亚急性的近端肌无力和肌痛均可发生。

无症状患者可出现显著的肌酸激酶水平升高，尤其是运动后，其临床症状和实验室检查指标异常的病理机制不明。

肌电图：表现为异常的自发性电活动和短时程多运动电位。

肌活检：血管周围、肌膜或间质炎性浸润，肌活检提供了免疫性肌病的最佳证据。

炎性或非炎性的不同的病理过程均可发生于严重的肌病患者，包括肌纤维坏死伴炎细胞改变，杆状体、胞浆体和线粒体异常。

3.机会性病毒性感染

最常见的机会性病毒性感染为乳多泡病毒(JCV)和疱疹病毒，包括巨细胞病毒( CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)及带状疱疹病毒(VZN)感染。

腺病毒与EB病毒感染很少见。

3.1进行性多灶性白质脑病

( progressive multifocal leukoencephalopathy , PML)

由人类多瘤病毒中的JC病毒（JCV）引起,JCV病毒是一种乳头多瘤空泡病毒,可使免疫缺陷患者发生进行性多灶性白质脑病。

由乳多泡病毒感染引起的进行性脱髓鞘性病变，是一种致命性神经脱髓鞘性疾病。

普通成人JC病毒感染率达75%。

AIDS患者PML的发病率在2%~4%左右。

在脑内JC病毒主要累及少突胶质细胞和星型胶质细胞,但仅在少突胶质细胞内繁殖。

表现为慢性进行性精神异常、视力减退、失语、共济失调及局灶性运动感觉障碍。

PML的诊断有赖于临床表现、影像学检查及脑脊液PCR检查,PCR的敏感性和特异性分别为74%~92%及92%~100%。

脑脊液PCR示JCVDNA阳性即可确诊,而不必行脑活检,如果PCR阴性而临床高度怀疑本病,可行脑活检。

CT 检查：可发现脑白质中不强化的单个或多个低密度影，以顶枕叶为多。

头颅MRI ：T加权示白质内多处低密度病灶，无强化及占位效应，T加权示白质内密度增高病灶。

典型的病理：见局灶性脱髓鞘，无轴索变性，星形细胞变形，少突细胞增大，胞核内有嗜伊红包涵体。

PML无特效治疗手段，抗逆转录病毒治疗可能会延长患者生存期并延缓疾病发展。

该病预后不良,通常不超过6个月，极个别确诊后生存2年以上。

3.2 CMV感染

尸检发现30%艾滋病患者合并有中枢神经系统CMV感染，但临床上患者出现CMV脑炎还是极少见的。

CMV脑炎主要见于CD4+T淋巴细胞计数<50/μl的患者，患者出现脑炎症状时多伴有如视网膜、肾上腺、胃肠道以及血液等CMV感染。

CMV脑炎主要存在二种类型:

一类为痴呆型脑炎：患者表现为亚急性起病的痴呆，伴有周期性谵妄、意识模糊，局灶性神经系统受损表现。

尸检发现这部分患者的脑皮质的灰质区、基底节、脑干及小脑存在弥漫性小胶质细胞结节病变;

另一类为脑室脑炎：脑室内的室管膜细胞CMV感染导致患者出现进行性谵妄、颅神经受损及脑室扩大。病理学发现这部分患者的颅神经及脑室周围的白质存在坏死灶。

痴呆型脑炎是报道较为多见的一种CMV脑炎类型。

CMV脑炎导致的死亡多发生在出现临床症状后4~ 6周内。

典型症状:发热、头痛、意识障碍及脑膜刺激征。

少见症状有失语、颅神经损害、肢体无力等。

有时还会出现多灶性CNS感染，像弓形体感染，与HSV-I型合并感染也很常见。

头颅CT正常或仅有皮层萎缩。

MRI检查诊断CMV脑炎(尤其是危重病例 )的敏感性很差。

常规脑脊液检查对于 CMV 脑炎的诊断并无帮助 ，尽管脑脊液中可以出现细胞数增多 、蛋 白增高以及糖含量略低 ，但这些结果变化很大且特异性差 ，因此 ，对 CMV脑炎并无诊断价值。

脑活检：可见典型的多形核细胞内含CMV包涵体。

3.3疱疹性脑脊髓炎

包括VZV慢性脑炎、HSV-1型及VI型脑炎、HSV-II型胸脊髓炎等。

带状疱疹病毒感染是AIDS相对少见的并发症，然而一旦发生，病情相当严重。

表现为脑白质多灶性损害，与进行性多灶性白质脑病类似，也可表现为伴有偏瘫的脑血管炎或少见的脊髓炎形式。

单纯疱疹病毒Ⅰ型与Ⅱ型也存在于AIDS患者脑部，但它们之间的临床关系不清楚。

4.机会性非病毒性感染

最常见的机会性非病毒性感染是弓形体感染和新型隐球菌脑膜炎，前者占5%-20%，后者则占5%-15%。

国内结核性脑膜炎或颅内结核瘤亦不少见。

地区性组织胞浆菌、毛霉菌、球孢子菌和白色念珠菌感染仅见散在报道。

少见细菌感染，如单核细胞增多性李司特菌、星形诺卡菌和大肠杆菌脑膜炎等。

4.1弓形体感染 

为 AIDS患者最常见的原虫感染。

虽然也有弥漫性脑膜炎，但更多的是局灶性或多灶性病变。

临床症状多在34周内发生。约一半患者主诉头痛，局灶性症状有轻偏瘫、共济失调、偏身感觉障碍、失语等。

最常受累的部位是基底节，其余依次为额叶、顶叶、枕叶、颞叶、小脑 、半卵圆区和丘脑。

头颅CT或MRI可见局灶性或多灶性损害，病灶可有环形增强，亦可完全正常，而MRI则显示异常。

由于影像学上的类似表现，该病需与淋巴瘤鉴别。

脑脊液白细胞轻度增多，蛋白增高。

血清中弓形虫IgG 抗体几乎均为阳性 ，而血清弓形虫 IgM 抗体通常为阴性。

确诊该病仍有赖于脑活检，但一般只在不典型病例或进展太快的病例才做。

4.2新型隐球菌感染 

隐球菌感染是AIDS 患者脑膜炎的首要感染原因。

2%的患者可发生隐球菌感染，通常发生在CD4+T 细胞100/μl的患者。

多呈亚急性过程，1~2周内达高峰。

其显著特点是临床症状和体征相对缺乏，可出现发热、头痛、认知减退、嗜睡或易激惹、脑神经麻痹、步态异常及精神异常;其他单侧体)征少见。

随着感染进展，可出现深昏迷和脑干受压的体征。

脑膜刺激征常轻微或缺如；

确诊时1/3的患者已出现视乳头水肿。

神经影像学检查多正常。

值得注意的是AIDS患者脑脊液生化正常或只有轻度异常，与免疫正常的新型隐球菌感染患者不同。

脑脊液压力常增高 ，脑脊液生化变化常较轻 ，蛋 白多正常或轻度升高 ，糖及氯化物正常或轻度降低，约 70％的患者脑脊液中白细胞计数低于 20/ul，部分患者脑脊液检查可正常 。

若未及时治疗常常是致命的，死亡发生在症状出现2周至数年内，死亡率为10%-30%。

4.3脑结核瘤和结核性脑膜炎

AIDS 脑结核病变多见于发展中国家，有颅外结核病灶的AIDS病人发现有颅内占位病变时，强烈提示脑结核瘤的可能。

CT对检出脑结核瘤最灵敏，脑结核瘤于平扫时可为高、等或低密度影，等密度者有时仅见一环状低密度带，即结核瘤周围水肿区。增强可见环状、结节状或混合团块状。少数情况下呈串珠状，被认为是脑结核瘤区别于其他疾病的一个特征性改变。

结核性脑膜炎(TBM) 与脑结核瘤一样，多有发热、头痛、意识改变及癫痫等症状,脑脊液表现为糖及氯化物降低，抗酸杆菌试验可以阳性。

Katrak等研究表明AIDS 所致TBM与单纯TBM相比，认知障碍较为常见，且影像学上脑膜强化不明显。

5.脑血管病

在40%的神经系统并发症中，仅有1.3%为脑血管病并发症。其中脑梗塞较脑出血为多见。

脑梗塞患者多数有非细菌性心内膜炎或同时伴中枢神经系统感染，

而脑出血患者通常伴随血小板减少症、原发性中枢神经系统淋巴瘤或转移性Kaposi瘤。

缺血性脑卒中的常见病因是炎症性脑膜炎、血管炎、血液高凝状态和原发性HIV血管病。

出血性卒中多继发于凝血障碍、血小板减少、颅内肿瘤或CNS感染。

随着HAART的广泛应用，HIV神经系统并发症包括脑卒中均有所减少，

然而，由于高龄HIV 人群的增加以及蛋白抑制剂对血脂的副作用，HIV并发脑卒中的发生率无明显变化。

6.药物相关神经系统病变

6.1齐多夫定相关肌病

齐多夫定治疗6个月后可能出现肌病，特征是近端肌无力、肌痛和血清肌酸激酶升高，类似由艾滋病导致的肌病及有病理改变的肌炎，与长期使用齐多夫定有关。

6.2核苷类似物所致神经病

核苷类似物NRTI的毒性高,除齐多夫定可引起肌病外，双脱氧肌苷(ddI)可引起末梢神经疾病，在一般治疗剂量时不常见；

扎西他宾(ddC)的主要不良反应为疼痛性下肢末梢神经病，与每日用药剂量和疗程有关；

拉米夫定也可导致神经病变。

在临床上与HIV相关的神经病变难以鉴别，主要表现为从神经末梢开始出现加重性疼痛，感觉异常或感觉消失，患者出现振动觉消失,反射消失。

NRTI引起的周围神经病变的处理方法：

换药，即将d4T或ddI换成替诺福韦、阿巴卡韦或齐多夫定；

对症治疗；

使用抗惊厥药物及三环类抗抑郁药；

局部治疗等。

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