指南：肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（2017）

来源：临床肝胆病杂志.第33 卷第10 期.2017 年10 月

1、概述

本指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化腹水诊治中的所有临床问题。因此，临床医生在面对某一患者时，可以指南为参考，充分了解病情，并根据患者具体情况制订全面合理的个体化诊疗方案。

指南中提及的证据和推荐意见基本按照 GRADE系统进行分级(表1)。

任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过200 ml时，称为腹水。腹水是多种疾病的表现，根据引起腹水的原因可分为肝源性、癌性、心源性、血管源性(静脉阻塞或狭窄)、肾源性、营养不良性和结核性等。

本指南主要介绍肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。

2、肝硬化腹水

2.1 发病机制

肝硬化时腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)失衡以及低蛋白血症也在腹水的形成中发挥作用。

2.2 诊断、评估、分级与分型

2.2.1 腹水的诊断

2.2.2 腹水的评估 

诊断腹水后要对腹水的性质和量 以及是否合并SBP进行评估，包括病史、体格检查、实验室检查、腹部影像学检查及诊断性腹腔穿刺。

2.2.2.1 腹腔穿刺 

腹腔穿刺抽取适量腹水是操作简单、安全的措施。通过腹水理化性质、微生物学和 细胞学等分析，可明确腹水性质，早期发现潜在的感染。腹腔穿刺术的禁忌证较少，应由培训后的医 师进行操作。腹腔穿刺术的并发症有腹壁血肿、穿刺点液体漏出和肠穿孔等。

2.2.2.2 腹水实验室检查和分析

腹水实验室检查内容见表2。

腹水外观可无色透明、浑浊、脓性、血性、乳糜样等。腹水实验室常规检查包括细胞计数、分类、白蛋白、总蛋白定量等。

腹水细胞计数及分类是腹水检测的首要指标，无并发症的肝硬化腹水细胞总数< 500 × 106/L。如腹水的中性粒细胞 (polymorphonuclear neutrophi，PMN)计数> 250 × 106/L，即使患者无任何症状，也应考虑SBP。此时PMN比例>腹水白细胞总数的50%，并发结核性腹膜炎或肿瘤则以淋巴细胞增高为主。

腹水细菌培养阳性率较低，一般在20%~40%。为了提高阳性率，应以血培养瓶在床旁取得腹水立即注入10~ 20 ml。不可先沉淀腹水，以沉淀物培养，这会增加PMN吞噬细菌的机会，反而不易得到阳性结果。

如已明确是肝硬化腹水，且考虑为单纯性的，只需对首次样本进行常规检查。若患者有发热、腹部疼痛、不明原因的肝性脑病等，临床怀疑腹腔感染时可使用血培养瓶在床旁行腹水细菌培养和厌氧 菌培养，应在使用抗菌药物治疗前留取标本，立刻送检，严格无菌操作，以免污染。

2.2.2.3 腹水的常见病因 

SAAG与门脉压力呈正相关，SAAG越高，门脉压就越高。SAAG ≥ 11 g/L的腹水为门脉高压性，常见于各种原因导致的门脉高压性腹水。SAAG < 11 g/L的腹水多为非门脉高压性，病因包括腹腔恶性 肿瘤(peritoneal malignancy)、结核性腹膜炎、胰源 性腹水等。在美国引起腹水的主要原因是肝硬化(约85%)、腹腔恶性肿瘤(约7%)、心功能衰竭(约3%)和其他少见原因如结核性腹膜炎、肾病等。以腹水为主要表现就诊时可利用SAAG结合腹水总蛋白判断常见的主要原因(表3)。

2.2.3 腹水的分级与分型

 临床上根据腹水的量可分为1级(少量)、2级(中量)和3级(大量)。

1级或少量腹水:只有通过超声检查才能发现的腹水，患者一般无腹胀的表现，查体移动性浊音阴性;超声下腹水位于各个间隙，深度<3 cm。

2级或中量腹水:患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起，查体移动性浊音阴/阳性;超声下腹水淹没肠管，但尚未跨过中腹，深度3~10 cm。

3级或大量腹水:患者腹胀明显，查体移动性浊音阳性，可有腹部膨隆甚至脐疝形成;超声下腹水占据全腹腔，中腹部被腹水填满，深度> 10 cm。

根据腹水量、对利尿药物治疗应答反应、肾功能及伴随全身疾病的情况，临床上大致可将腹水分为普通型肝硬化腹水和顽固(难治)型肝硬 化腹水。

2.3 腹水的治疗

一般情况下，临床上根据腹水的量及伴随疾病确定患者是否需要住院治疗。1级腹水:多数患者无症状，伴肝硬化其他并发症少，对利尿药物治疗敏感，可门诊治疗，并应督促患者定期门诊随访。2级腹水:大多数患者有症状，常伴肝硬化其他并发症，需要住院治疗。3级腹水:必须住院治疗。如图1。

2.3.1 肝硬化腹水治疗的原则

2.3.1.1 治疗目标 

腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。

2.3.1.2 一线治疗 

包括:①病因治疗;②合理限盐 (4~6 g/d)及应用利尿药物[螺内酯和(或)呋塞米];③避免应用肾毒性药物。

2.3.1.3 二线治疗 

包括:

①合理应用缩血管活性药 物和其他利尿药物，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等;

②大量放腹水及补充人血白蛋白;

③经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS);4停用 非甾体抗炎药(NSAIDs)及扩血管活性药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂 (angiotensin receptor blocker，ARB)等。

2.3.1.4 三线治疗 

包括:①肝移植;②腹水浓缩回 输或肾脏替代治疗;③腹腔α-引流泵或腹腔静脉 Denver分流。

2.3.2 利尿剂和其他相关药物 

利尿药物是治疗肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿药物种类:醛固酮 拮抗剂、袢利尿剂及血管加压素V2受体拮抗剂等。

2.3.2.1 醛固酮拮抗剂 

螺内酯是临床最广泛应用的 醛固酮拮抗剂，其次为依普利酮(eplerenon)等。肝硬化腹水患者钠水潴留的主要原因是肾脏近曲、远曲肾小管钠重吸收增加。螺内酯为醛固酮的竞争 性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，阻断Na-K和 Na-H交换，导致水钠排泄增多。推荐螺内酯起始剂量40~80 mg/d，以3~5天阶梯式递增剂量，常规用量上限为100 mg/d。最大剂量不超过400 mg/d。不良反应:高钾血症，男性乳房发育胀痛，女性月经失调，行走不协调等。依普利酮临床主要用于治疗高血压，缺少治疗肝硬化腹水的临床疗效及安全性报道。

2.3.2.2 袢利尿剂 

呋塞米(furosemide)是最常用的袢利尿剂，其他有托拉塞米(torasemide)等。呋噻米存在明显的剂量效应关系，随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。主要通过抑制肾小管髓袢升支粗段与Na+、Cl-配对转运有关 的Na+-K+ ATP酶，从而抑制NaCl的主动重吸收，导致水钠排泄增多。肝硬化患者口服呋塞米的生物利 用度较好，静脉效果优于口服。对于肝硬化腹水复 发及顽固型腹水患者，袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。呋塞米推荐起始剂量 20~40 mg/d，3~5天可递增20~40 mg，呋塞米常规用量上限为80 mg/d，每日最大剂量可达160 mg。不良反应:体位性低血压、低钾、低钠、心律失常等。

2.3.2.3 高度选择性血管加压素2型受体(V2)拮抗剂 

2.3.2.4 其他类利尿药物 

①噻嗪类利尿药:氢氯噻嗪是最常用的噻嗪类利尿药，通过抑制近曲小管、肾小管髓袢升支对钠、氯离子的重吸收，促进钠、氯、钾离子的排泄。常用量口服每次25~50 mg/次、1~2次/ 天。噻嗪类利尿剂可引起糖代谢紊乱与胰岛素抵抗，可增加糖尿病的发生，因此肝硬化腹水患者不建议长期应用。不良反应与呋塞米相似。

②盐酸阿米洛利 (amiloride)和氨苯蝶啶:系保钾利尿药，与噻嗪类或袢利尿剂合用有协同作用。如果螺内酯不能耐受， 可用阿米洛利替代治疗，10~40 mg/d。由于该药价格较贵且疗效较螺内酯差，临床应用很少。

2.3.2.5 收缩血管活性药物 

2盐酸米多君(midodrine):为α1受体激动剂，常用于治疗低血压，可增加肝硬化顽固型腹水患者24小时尿量和钠排泄，对非氮质血症肝硬化腹水患者有较好疗效。用法:12.5 mg，3次/天，口服。国内缺乏应用盐酸米多君经验及数据。

血管活性药物治疗应答反应指标:

①完全应答:72小时内血肌酐(SCr)降低至基线值0.3 mg/dl (26.5 μmol/L)以下或较用药前下降50%以上。

②部分应答:72小时内急性肾损伤(acute kidney injury， AKI)分期下降及SCr降低至≥基线值(0.3 mg/dl) 或较用药前下降> 25%。

③无应答:AKI无恢复。

2.3.3 利尿药物及剂量选择 

肝硬化腹水患者呋塞米、螺内酯的应用剂量及疗程均缺乏随机对照研究。因此，临床如何选择利尿药物及剂量仍以经验性为主。

2.3.4 利尿药物的配伍禁忌 

肝硬化腹水患者的慎用药物包括:NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致肾脏前列素合成从而减少肾血流灌注，增加出现急性肾功能衰竭、低钠血症等风险，多个指南均建议这些药物慎用于肝硬化腹水患者;ACEI和ARB类药物可引起血压降低，肾功能损伤;氨基糖苷类抗菌药物单用或与氨苄西林、美洛西林、头孢类等抗菌药物联用均可增加肾毒性;造影剂有可能加重肾功能异常患者肾脏损伤的风险。

2.3.5 利尿药物治疗应答反应评估和停药时机

2.3.6 营养支持治疗与限盐

2.3.6.1 合理限盐 

补钠和限盐一直是肝硬化腹水治疗中争论的问题。限盐是指饮食中钠摄入80~ 120 mmol/d(4~6 g/d)。若更大程度限制钠的摄入，虽然有利于消退腹水，且10%~20%初发型腹水患者的钠水潴留明显改善，减少腹水复发风险，但长期限钠会导致患者食欲下降及低钠血症，加重营养不良。另一方面，严格限钠，血浆低钠时RAAS活性增强，尿钠排泄减少，形成难以纠正的恶性循环。研究表明，短期大剂量利尿药物及适当 补充盐治疗肝硬化腹水安全有效。因此，多数学 者认为肝硬化腹水不必严格限制钠的摄入。

肝硬化患者每天摄入热量应> 2000 cal，以补充碳水化合物为主，肝硬化低蛋白血症时应补充优质蛋白质及维生素，蛋白质1~1.2 g/(kg·d)， 明显肝性脑病时蛋白应限制在0.5 g/(kg·d)内，补给的营养成份可参考相关指南。肝硬化患者夜间加餐3个月，多数患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢复正常。

2.3.6.2 低钠血症及处理 

2.3.6.3 人血白蛋白及新鲜血浆 

人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特别是顽固型腹水、HRS患者的治疗中，补充人血白蛋白对于改善肝硬化患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的 治疗效果都十分重要。国外指南建议，每放1000 ml腹水，补充6~8 g白蛋白，可防治大量放腹水后循环功能障碍，提高生存率。临床试验发现，在腹腔穿刺放腹水即将结束或刚结束时，补充人血白蛋白8 g/1000 ml或减半剂量4 g/1000 ml，大量放腹水后循环功能障碍的发生率相似。对于肝硬化腹水伴SBP患者，首日应用人血白蛋白1.5 g/kg，第2~5天人血白蛋白1 g/kg，与未使用人血白蛋白患者比较，肝硬化SBP患者肾衰竭发生率、在院期间病死率和3个月病死率显著降低(分别为4.7% vs 3.1%、7% vs 25.6%和38.2% vs 47%)。

人血白蛋白的疗效及安全性均优于右旋糖酐、 聚明胶肽等其他扩容剂。我国肝硬化住院患者多数病情较重，对于一次性放腹水不超过5 L或伴SBP患者，补充人血白蛋白剂量缺乏临床循证医学的依据，专家意见仍不统一，值得进一步研究。

2.3.7 腹腔穿刺放液 

2.3.8 TIPS 

TIPS是治疗顽固性腹水的有效方法之一，可以作为需要频繁进行腹穿放腹水或频繁住 院患者(≥ 3次/月)或肝移植的过渡治疗。TIPS同样可以缓解60%~70%难治型肝性胸腔积液患者的症状。研究显示，TIPS不仅降低门静脉压力，缓解腹水，而且能改善尿钠排泄和肾脏功能。但TIPS 后肝性脑病发生率25%~50%，60岁以上者风险更高。TIPS会增加心脏前负荷，既往有心脏病的患者容易诱发心衰。因此，肝性脑病，心肺疾病、肝功能衰竭(胆红素5.8 mg/dl以上)和脓毒血症被认为是TIPS的绝对禁忌证，2012年AASLD治疗指南中，还将70岁以上高龄Child-Pugh评分12分以上作为TIPS的禁忌证。

2.3.9 腹水超滤浓缩回输及肾脏替代治疗

2.3.9.1 无细胞腹水浓缩回输 

无细胞腹水浓缩回输(cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy，CART)也是临床治疗顽固型腹水的方法之一。CART可提高药物治疗无反应的失代偿期肝硬化顽固型腹水患者的生活质量，改善部分患者的症状，对肾功能无明显影响，也可作为一种有效的姑息性治疗方法。大部分患者可出现发热。

2.3.9.2 腹腔α-引流泵 

一种自动化腹水引流泵系统，通过腹腔隧道Pleur X引流导管将腹水回输至膀胱，可通过正常排尿来消除腹水。对恶性腹水具有一定的效果，对肝硬化顽固型腹水患者的应用经验 较少。

2.3.9.3 腹腔-静脉分流 

腹腔静脉分流(Denver)是20世纪70年代常见的外科治疗腹水方法。然而，与内科治疗比较，腹腔静脉分流并发症多、生存期无延长，临床不推荐使用。

2.3.9.4 肾脏替代治疗 

有报道通过床旁血液透析或持续静脉血液滤过治疗肝硬化顽固型腹水及HRS，但肾脏替代治疗与其他治疗方法(如血管收缩药物)之间并无对照研究。

2.3.10 肝移植 

对于Child C级肝硬化合并顽固型腹水患者应优先考虑肝移植。肝移植前尽可能控制急慢性肾损伤及感染，在等待肝移植的患者中，对血管活性药物治疗有反应者，有可能延缓进行肝移植 的时间。

2.3.11 病因治疗与随访 

2.3.12 预后 

腹水出现较为迅速，常有明显诱因，预后较好。如与门静脉高压有关，则对治疗反应较好。腹水发生的原因如为肝衰竭所致，临床表现黄 疸及肝性脑病，预后差。出现肾功能衰竭、少尿或 氮质血症，3个月病死率为50%~70%。失代偿期肝硬化患者是肝癌发生的极高危人群。

3、自发性细菌性腹膜炎(SBP) 

SBP是在肝硬化基础上发生的腹腔感染，是指无明确腹腔内病变来源(如肠穿孔、肠脓肿)的情况下发生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明显损害引起的感染性疾病，是肝硬化等终末期肝病患者常见并发症(40%~70%)。肝硬化腹水患者住院即行腹腔穿刺检测，SBP发生率约27%，有SBP病史的肝硬化患者12个月内的SBP复发率高达40%~70%。SBP可迅速发展为肝肾功能衰竭，致使病情进一步恶化，是肝硬化等终末期肝病患者死亡的主要原因。近年来随着早期诊断和安全有效抗菌药物的临床应用，使SBP感染相关的病死率由70 年代90%降低至目前的20%~60%，但未经及时治疗SBP患者或院内感染SBP(nosocomial，SBP)病死率接近50%~60%。

3.1 临床表现 

肝硬化SBP患者多数起病隐匿，临床表现多种多样，容易漏诊。约1/3患者具有典型腹膜炎的症状与体征，表现为发热、腹痛或腹泻，腹部压痛和/或反跳痛。大部分患者无典型的腹膜炎 症状与体征，可表现为顽固性腹水、休克、肝性脑病等。SBP高危人群包括曾发生SBP;老年人(> 65岁);伴糖尿病;伴肝癌或其他肿瘤;使用免疫 抑制剂;严重肝功能受损的患者(Child-Pugh B/C级、肝功能衰竭)，食管胃底静脉曲张出血后者。对可疑细菌感染经抗菌治疗无效的发热，或原因不 明的肝功能衰竭、脓毒血症不典型的症状、长时间低血压(收缩压< 80 mmHg，且> 2小时)并且对扩容复苏无反应的腹水患者，要警惕SBP。

3.2 SBP诊断与鉴别诊断 

SBP临床表现缺乏特异性，积极主动寻找SBP的证据非常重要。目前早期诊断基于以下几个方面。

3.2.1 有以下症状或体征之一:

①急性腹膜炎:腹痛、腹部压痛或反跳痛，腹肌张力增大，呕吐、腹泻或肠梗阻;

②全身炎症反应综合征的表现:发热或体温不升、寒战、心动过速、呼吸急促;

③无明显诱因肝功能恶化;

④肝性脑病;

⑤休克;⑥顽固性腹水或对利尿剂突发无反应或肾功能衰竭;

⑦急性胃肠道出血。

3.2.2 有以下实验室检查异常之一:

①腹水PMN计数≥ 0.25 × 109/L;

②腹水细菌培养阳性。3PCT > 0.5 ng/ml，排除其他部位感染。国内报道，体温、腹部压痛、外周血中性粒细胞百分比、总胆红素、腹水 PMN计数5个指标联合对早期筛查无症状SBP具有一定的应用价值。

SBP患者出现以下任何2条临床表现或实验室异常认为是重症感染:

1.高热、寒战，体温> 39.5°C; 

2.感染性休克;

3.急性呼吸窘迫综合征;

4.不明原因急性肾损伤3期;

5.外周血白细胞>10 × 109/L; 

6.PCT > 2 ng/ml。

3.3 SBP临床特殊类型

3.3.1 腹水培养阴性的中性粒细胞增多性腹水(culture negative neutrocyticascites，CNNA)其诊断标准为: 

①腹水细菌培养阴性;

②腹水PMN计数≥ 0.25 × 109/L;

③排除继发性腹膜炎;

④30天内未使用抗菌药物治疗。CNNA与培养阳性的SBP比较，在临床症状、体征、腹水分析、病死率及对抗菌药物治疗的反应性均无明显差异，故认为CNNA和SBP是同一个疾病。

3.3.2 中性粒细胞不增高单株细菌性腹水(monomicrobial nonneutrocytic bacterascites，MNB)或称细菌性腹水 (bacterascite，BA) 其诊断标准为:

①腹水细菌培养阳性;

②腹水PMN计数< 0.25 × 109/L;

③无明显腹腔内感染灶。

过去认为细菌性腹水大多无症状，无需治疗，不会发展为SBP或CNNA。但一些研究发现，相当量的细菌性腹水患者是有症状的，且其临床表现、实验室指标、腹水检查指标及住院病死率等均与SBP及CNNA相似。现认为有症状的细菌性腹水是SBP的一种变型，其长期预后与腹水细菌培养阳性患者相似，因此需要采取与SBP同样的治疗方法;而无症状的细菌性腹水患者与无菌性腹水相似，故认为仅是短暂的细菌定植。

3.4 SBP的抗感染治疗 

SBP早期临床诊断、早期病原学诊断及早期经验性的抗感染治疗仍是临床医师面临的巨大挑战。区别社区获得SBP与院内感染SBP对于经验性选择抗菌药物非常重要。肝硬化腹水患者住院48小时以后，出现SBP的症状与体征或符合SBP实验室诊断条件，可认为是院内获得SBP。

3.4.1 经验性抗感染治疗 

单一广谱抗菌药物也可使腹水细菌培养阴性率达86%，只能检测到耐药菌株。由于肝硬化SBP患者高病死率，早期经验性正确使用抗菌药物，对于降低其病死率很重要。

对于社区获得性SBP，其经验治疗要覆盖革兰阴性肠杆菌和革兰阳性球菌，并尽可能选择可以覆盖厌氧菌的抗菌药物。初始治疗获得满意临床疗效时不需要改变治疗方案，即使之后报告显示存在未被覆盖的病原体。

对于轻中度社区获得性SBP推荐头孢西丁、莫西沙星、替卡西林/克拉维酸单药方案，联合方案推荐头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松或头孢噻肟联合甲硝唑以及氟喹诺酮联合甲硝唑;对于重度社区获得性SBP，单药方案推荐亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，联合方案推荐头孢他啶、头孢吡肟联合甲硝唑，氟喹诺酮联合甲硝唑。

针对医院获得性SBP的经验性抗菌药物治疗，应根据当地微生物学调查结果来确定，为了实现对可能病原菌的经验性覆盖，需要使用包含广谱抗革兰阴性菌与厌氧菌的多药联合治疗方案，这些药物包括亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，头孢他啶、头孢吡肟联合甲硝唑，亦可需要替加环素或黏菌素类药物。

治疗严重社区获得性感染和医院获得性感染的药物不推荐用于治疗轻中度社区感染。

可疑SBP可选用头孢噻肟或类似三代头孢类抗菌药物，可以覆盖95%的细菌。但是，长期经验性应用三代头孢类抗菌药物为基础的治疗方案，增加细菌耐药的风险及较差的临床预后。研究发现: 肝硬化院内SBP患者随机接受美罗培南联合达托霉素比头孢他啶更有效。因此，院内获得性SBP经验抗感染治疗首选碳青霉烯类为基础的联合治疗，可显著降低病死率。

3.4.2 三代头孢类抗菌药物联合人血白蛋白 

研究发现，SBP患者使用头孢噻肟后6小时内加用人血白蛋白1.5 g/kg、第3天1.0 g/kg和单用头孢噻肟进行比较: 病死率显著下降，可有效控制肝硬化并发症。抗 菌药物联合人血白蛋白延迟肝硬化SBP患者急性肾损伤的发生，对预后无影响。

3.4.3 特利加压素、人血白蛋白联合三代头孢类抗菌药物 

肝硬化SBP是急性肾损伤及HRS的重要诱因。特利加压素联合人血白蛋白、三代头孢类抗菌药物可显著提高住院生存率。

 3.4.4 耐药细菌的目标治疗 

由于氟喹诺酮类抗菌药物的广泛使用、患者频繁住院以及广谱抗菌药物的使用，导致腹水感染菌株发生变化，革兰阳性菌和产ESBL大肠埃希菌等多重耐药菌株的增加，严重影响抗感染治疗的效果和患者的预后。

国内针对革兰阴性杆菌耐药率较低的为哌拉西林/他唑巴坦，头孢派酮舒巴坦、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、阿米卡星、盐酸米诺环素和磺胺类药物;对葡萄球菌敏感的药物为万古霉素、达托霉 素、替考拉宁、利奈唑胺和利福平;对肠球菌耐药率较低的为万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素。

万古霉素耐药肠球菌(VRE)，主要是屎肠球菌，宜选择达托霉素、利奈唑胺、米诺环素或大剂量氨苄西林;针对常见真菌如白念珠菌耐药率较低的为伏立康唑、氟康唑和两性霉素B等。

多重耐药(MDR)及泛耐药(XDR)致病菌感染的危险因素包括:院内感染，长期氟喹诺酮类药物预防用药、近期曾感染耐药细菌或使用β-内酰胺类抗菌药物。这些耐药细菌的感染与较高的病死率相关。

为了尽量减少细菌耐药性，谨慎的做法是限制预防性应用抗菌药物。一旦获得感染证据，应缩短抗菌药物用药时间，根据体外药敏实验，选择窄谱抗菌药物。对于高度疑似耐药菌感染的SBP患者，可选择哌拉西林/他唑巴坦、或头孢哌酮舒巴坦或碳青酶烯类抗菌药物联合达托霉素、万古霉素或利奈唑胺经验性治疗策略。对于抗菌药物治疗无应答反应的肝硬化腹水患者应该监测真菌性腹膜炎。

3.4.5 肠道非吸收抗菌药物 

利福昔明(rifaximin)是利福霉素的衍生物，可广谱、强效抑制肠道内细菌生长，具有杀菌、抑菌，免疫调节和抗炎活性，其与肠微生物环境的相互作用了解甚少。

利福昔明-α 晶型已被美国FDA批准治疗肝性脑病，同时可减少内毒素血症和改善肝硬化患者的血流动力学。对肝硬化SBP及顽固性腹水的防治具有一定效果。

4、肝肾综合征

4.1 定义 

HRS是严重肝病患者病程后期出现的功能性肾衰竭，肾脏无明显器质性病变，是以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征。

HRS是AKI的一种特殊形式，由极度血管舒张引起，且对扩容治疗无反应。肝硬化腹水患者合并急性肾功能衰竭，即出现GFR急性显著下降，SCr> 1.5 mg /dl(133 μmol/L)可诊断AKI，排除其他引起AKI的病因，结合肾脏无 明显器质性病变等可做出HRS的诊断。明可预防SBP反复发生(B，2)。

根据患者病情进展及预后，HRS分为两型:

1型HRS:快速进展性肾功能损害，2周内SCr成倍上升，超过基础水平2倍或> 226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或eGFR下降50%以上< 20 ml/min。

2型HRS:缓慢进展性肾功能损害，中度肾功能衰竭，SCr水平 133~226 μmol/L(1.5~2.5 mg/dl)，常伴有顽固性腹水，肾功能下降过程缓慢;多为自发的过程，有时也有诱因，预后相对1型较好，但中位生存期较无氮质血症的肝硬化腹水短。

4.2 发病机制 

肝硬化HRS的发病机制目前尚未完全清楚。一般认为主要是由于严重的肝功能障碍导致的血流动力学改变进而影响到肾功能。

严重的肝功能障碍使得血管活性介质灭活减少，如半胱氨酰白三烯、血栓素A2等，在门脉高压时经门体分流进入体循环，使内脏血管舒张导致有效动脉血容量减少和平均动脉压下降。有效血容量减少，通过神经体液系统反射性地引起肾内血管收缩和水钠潴留。交感神经系统和RAAS激活导致肾血管收缩和肾血管自动调节功能改变，致使肾血流对平均动脉压变化更加敏感。此外，内毒素血症也 是严重肝病患者发生HRS的重要因素。严重肝病时由于肝细胞解毒功能降低，由肠道吸收的内毒素可通过肝脏或侧支循环大量进入体循环。内毒素可引起肾内血管的强烈收缩，肾血流减少，GFR降低，导致少尿和氮质血症。

近年，临床上发现并不是所有肝功能严重异常的患者均会发展成HRS。因此，有学者提出“二次 打击”学说，认为窦性门脉高压和肝功能失代偿作为“第一次打击”，引起全身外周血管扩张，有效 循环血容量减少，在此基础上，任何加重血流动力学异常的诱因(如上消化道出血、过度利尿、 SBP、大量抽取腹水等)，即“第二次打击”，可促进HRS的形成。

4.3 诊断 

HRS的诊断标准:

①肝硬化合并腹水;

②无休克;

③SCr升高大于基线水平50%以上，> 1.5 mg/dl (133 μmol/L);

④至少停用2天利尿剂(如使用利尿剂)并且使用人血白蛋白1 g/(kg·d)，直到最大100 g/d 扩容后肾功能无持续性改善(SCr < 133 μmol/L);

⑤近期无肾毒性药物使用史(NSAIDs、氨基苷类抗菌药物、造影剂等);⑥无肾实质疾病。

尿量在肝硬化合并腹水的HRS的诊断意义存在争议，原因是肝硬化腹水患者常合并尿少及严重钠 潴留却维持相对正常的GFR，有些患者可能由于使用利尿剂而造成尿量增加。

2015年ICA提出动态监测SCr更能准确反映HRS患者AKI的过程，即48小时内SCr急性升高并超过基线水平的50%，并最终≥ 1.5 mg/dl(133 μmol/L)。并对AKI进行分期，1期:SCr升高≥ 0.3 mg/dl (26.5 μmol/L)，或SCr升高至1.5~2.0倍基线值; 2期:或SCr升高≥ 2.5 mg/dl(226 μmol/L)，或 SCr升高> 2.0~3.0倍基线值;3期:SCr升高至> 3.0 倍基线值，或SCr升高≥ 4.0 mg/dl(353.6 μmol/L) 并且急性升高≥ 0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)，或开始连续性血液滤过(RRT)。

与HRS相比，其他因素导致的AKI往往更容易缓解，且损伤持续时间较短，短期(30天)病死率较HRS低。而HRS患者的非移植生存率更低、预后更差。因此，即使是SCr的轻微升高，均要及早发现并给予尽可能的早期干预，以防止HRS发生。

如患者存在上消化道出血、电解质紊乱、腹水感染控制不佳、大量放腹水、大量利尿及严重呕吐、腹泻等情况，且肾功能快速减退，要考虑 HRS:

①了解患者近期用药情况，将利尿剂减量或停用，停用具有潜在肾毒性药物、血管扩张药 或NSAIDs。

②对可疑低血容量患者进行扩容治疗 (根据临床判断可采用晶体液、人血白蛋白或血制品)。

③如确诊或高度怀疑合并细菌感染，应进行细菌鉴定并给予早期抗感染治疗。

④经上述措施无效，且SCr继续升高>基线水平50%，> 1.5 mg/dl (133 μmol/L)可诊断HRS。

4.4 治疗 

HRS预后差，一旦确诊，应尽早开始治疗，防止肾功能衰竭进一步恶化。

4.4.1 一般治疗 

卧床休息，给予高热量易消化饮食，密切监测血压、尿量、保持液体平衡。监测肝 肾功能及临床评估伴随的肝硬化并发症状况。避免过量摄入液体，防止液体超负荷和稀释性低钠血症发生。

4.4.2 药物治疗 

根据HRS发生的病理生理特征，药物治疗的机制是通过收缩明显扩张的内脏血管床和升高动脉压，改善循环功能，应用血管收缩药物。此类药物主要通过收缩已显著扩张的内脏血管床，改善高动力循环，增加外周动脉压力，从而增加肾血流量和 GFR。目前主要有血管加压素及其类似物(特利加压素)、α-肾上腺素能受体激动剂(米多君和去甲肾上腺素)和生长抑素类似物(奥曲肽)等 。

4.4.2.1 特利加压素联合人血白蛋白 

Meta分析显示， 特利加压素能改善1型HRS患者的肾功能，疗效约40%~50%，但针对2型HRS的研究较少，少数非随机对照研究显示特利加压素治疗2型HRS患者亦可 改善肾功能。国外研究表明，特利加压素联合人血白蛋白(第1天1 g/kg，随后20~40 g/d)效果显著优于单用特利加压素或人血白蛋白，国内研究也有类似结果，但人血白蛋白的用量为10~20 g/d。特利加压素的起始剂量为1 mg/4~6 h，如经过3天治疗，SCr较基线水平未下降至少25%，则特利加压素可逐渐加量，最大剂量可增加至2 mg/4~6 h，维持治疗直至SCr下降< 133 μmol/L(治疗应答定义为:SCr 缓慢而进行性下降至<133 μmol/L，并且动脉压，尿量和血钠浓度增加)。中位应答时间为14天，患者基线SCr越低，治疗所需时间越短，应答率越高。应 答者停药后一般复发较少见，若复发，可再使用特利加压素。

预测因素:1型HRS患者基线血清胆红素<10 mg/dl和治疗3天后平均动脉压上升≥5 mmHg是两个独立的缩血管药物治疗应答预测因素。

4.4.2.2 生长抑素类似物、米多君联合人血白蛋白生长抑素类似物联合米多君及人血白蛋白治疗1型HRS 

可作为特利加压素的替代方法。米多君口服起始剂量2.5~7.5 mg/8 h，生长抑素类似物100 μg/ 8 h皮下注射，如肾功能无改善，剂量分别增加至12.5 mg/8 h 和200 μg/8 h。

4.4.2.3 去甲肾上腺素联合人血白蛋白 

去甲肾上腺素联合人血白蛋白(去甲肾上腺素0.5~3 mg/h，人血白蛋白10~20 g/d，疗程7~14天)对1型或2型HRS与特利加压素有类似的结果，但该Meta分析纳入的仅为几项非随机对照研究。国内的小样本非随机试验也显示去甲肾上腺素同样有效。

4.4.2.4 利尿剂与托伐普坦 

临床研究证实，普通利尿剂并不能增加HRS患者的尿量，且有可能加重肾功能损害。原因是HRS患者外周动脉扩张，有效循环血量降低，压力感受器反射使心率加快收缩加 强，血液在内脏快速通过，形成高动力循环。此时，常规利尿剂治疗可激活神经-内分泌反射，刺激抗利尿激素的不适当释放，引起循环内游离水份大量潴留，导致渗透压进一步降低。托伐普坦可选择性结合非肽类血管加压素受体，抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神经或醛固酮系统，排水不排钠。可明显增加患者的尿量且可纠正低钠血症，而不影响肾脏功能，不增加肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血及HRS的发生率。

4.4.2.5 扩血管药物 

外周血管扩张是肝硬化HRS的主要发病机制，目前对肝硬化HRS已不再推荐使用扩血管药物。

4.4.3 TIPS 

TIPS可改善1型HRS患者的肾功能。但肝硬化腹水患者如果出现1型HRS一般病情较重，多数有TIPS治疗的禁忌证。理论上，TIPS能有效控制腹水，减轻门静脉压力，因此对2型HRS患者应该有较好疗效。

4.4.4 肾脏替代治疗 

研究表明，肾脏替代治疗 (如血液透析、连续静脉血液滤过)并不能改善预后，对部分1型HRS患者可能改善肾功能。因此，肾脏替代治疗仅用于HRS并发严重高钾血症、代谢性酸中毒、容量超负荷时需要肾脏替代治疗时的抢救治疗。分子吸附再循环系统只对部分1型HRS患者治疗有效，约40%患者的肾功能可得到显著改善。

4.4.5 肝移植 

肝移植是1型和2型HRS的首选治疗方法。移植术后1型HRS生存率约为65%，与无HRS的肝硬化患者比较，生存率较低主要是由于肾功能衰竭导致。移植后应用特利加压素和(或)肾脏替代疗法可提高生存率。1型HRS患者短期内病死率高，应该优先列入肝移植计划。

4.5 HRS的预防 

在肝硬化腹水患者中，细菌感染、过度使用利尿剂、大量放腹水、上消化道出血、胆汁淤积性黄疸等二次打击都可以诱发HRS。

4.5.1 预防感染 

肝硬化腹水患者尤其是静脉曲张出血者易发生细菌感染，预防性使用抗菌药物可以提高生存率。约30%肝硬化腹水伴SBP可以进展为 HRS，而预防性使用抗菌药物联合人血白蛋白可将 HRS的发生率降为10%。2009年AASLD指南、2010年EASL指南均推荐SBP输注人血白蛋白联合抗菌药物，可减少HRS的发生，提高生存率。

4.5.2 慎用大剂量利尿剂和大量放腹水 

一般肝硬化腹水治疗为限钠饮食和合理应用利尿剂。研究显示，对血钠降低的肝硬化腹水患者在慎用利尿剂的同时，不限钠饮食，而对血钠基本正常者可先适当限钠饮食，避免因低钠血症引起的肾功能损害。

4.5.3 慎用非选择性β受体阻滞剂 

非选择性β受体阻滞剂降低门静脉压力, 可减少肝硬化患者静脉曲张破裂出血的风险。然而, 肝硬化腹水患者合并SBP、动脉收缩压< 90 mmHg、血清钠< 130 mmol/L或肾功能障碍时，非选择性β受体阻滞剂的使用可增加血流动力学紊乱。因此，对于正在使用非选择性β受体阻滞剂预防食管静脉曲张破裂出血的患者出现HRS时，β受体阻滞剂应暂时停用，待循环功能和肾功能改善后恢复正常应用。

5、待解决的问题

5.1 提高检测腹水病原微生物的敏感性和特异性的早期诊断及快速诊断方法的研究。

5.2 利尿剂、血管活性药物与人血白蛋白应用剂量、 疗程及安全性评估，腹腔穿刺每次放腹水最大量的临床研究。

5.3 经验性抗菌药物的应用剂量、疗程和安全性评估。

5.4 肝硬化腹水患者新型利尿药物、干细胞治疗等新治疗方案研究。

5.5 肠道微生态与肝硬化并发症防治的研究。