指南：大环内酯类抗菌药物急诊成人及儿童临床应用指导意见（2020）

大环内酯类药物作为临床上常用抗感染药物之一,在急诊抗感染治疗中占据重要地位。当前由于抗菌药物不合理应用等造成细菌耐药、多重耐药甚至泛耐药细菌感染已成为临床较棘手的难题。

目前我国很多地区大环内酯类药物对包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体等重要病原体耐药比例逐年上升。为促进急诊科(包括成人和儿童)大环内酯类抗菌药物的临床合理使用，联合全国急诊专家特制定本指导意见。

本意见以循证为依据，临床实用性为原则，检索了Pubmed、万方及知网中文数据库近十年涉及大环内酯类抗菌药物在成人和儿童呼吸、生殖、消化系统等疾病中的文献，结合急诊科感染性疾病特点撰写。

需要指出：本指导意见提供的抗感染治疗方案为原则，具体仍需结合患者具体情况酌情处置。

药物发展史

第一代大环内酯类抗菌药物于20世纪50~70年代相继问世，肝毒性和胃肠道不良反应较轻。

第二代大环内酯类抗菌药物于20世纪80年代上市，所致胃肠道不良反应较轻。

第三代大环内酯类抗菌药物——酮内酯类抗菌药物于20世纪末开始研发，由于肝毒性限制其使用。

2019年6月获批用于治疗上呼吸道感染的16元大环内酯类抗菌药物可利霉素，仅对极少的临床耐红霉素的金黄色葡萄球菌有交叉耐药性。

抗菌机制、耐药机制和抗菌外作用机制

药代动力学和药效学特点

大环内酯类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物，在细胞和组织内比其他抗菌药物同期血药浓度高，其抗生素后效应(PAE)与细菌和药物的接触时间及药物浓度有关。

新型大环内酯类抗菌药物在被感染组织均会产生较长的PAE。

大环内酯类抗菌药物的药代动力学特点主要表现为：

①口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；

②广泛分布于除脑脊液外的各种体液和组织中，炎症可促进药物的组织渗透，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；

③主要经胆汁排泄，进行肠肝循环。

常用大环内酯类抗菌药物的药代动力学特点及常用剂量见表2。

在急诊成人感染性疾病中的临床应用

1呼吸系统感染

1 急性上呼吸道感染

2 急性下呼吸道感染

 2 急性下呼吸道

2生殖系统感染

3皮肤软组织感染

在急诊儿童感染性疾病中的临床应用

1呼吸系统感染

1 急性上呼吸道感染

2 急性下呼吸道感染

2消化系统感染

在特殊类型患者中的应用

1老年人

大部分大环内酯类药物在老年人中使用时无需调整剂量，但由于老年人生理上的肝肾功能衰退，临床使用时要密切关注 (见表5)。

2妊娠期妇女

由于妊娠期妇女肝负荷增加，用药不当易发生肝损害，因此有潜在肝毒性的大环内酯类药物应避免使用。多数大环内酯类抗菌药物均可通过胎盘转运至胎儿体内，而该类药物对胎儿的影响经研究多属B类或C类，故妊娠期需谨慎选用(见表6)。

3哺乳期妇女

哺乳期妇女须权衡利弊后决定是否采用。红霉素可以从乳汁中排出，但治疗剂量一般不至造成不良影响，但因对肝脏的影响，哺乳期慎用(见表7)。

4肾功能减退患者

临床用药时应考虑到肾功能状况，大部分大环内酯类抗菌药物在轻、中度肾功能不全患者中无需调整剂量(见表8)。

5肝功能减退患者

当肝功能不全时，必须减少大环内酯类药物用药剂量及用药次数，特别是使用有肝毒性的药物时更需慎重(见表9)。

抗菌外临床应用

1弥漫性泛细支气管炎(DPB)

大环内酯类药物对DPB的疗效并非抗菌，而是其抗炎作用及调节气道黏液分泌。16元环大环内酯类药物用于DPB无效，但14元环克拉霉素、罗红霉素和15元环阿奇霉素在DPB疗效优于红霉素。大环内酯类药物改善肺部症状的程度因DPB永久性肺损伤程度而异。大环内酯类药物治疗DPB的高级别研究较少，目前仍沿用2000年由日本福利和卫生部门推出的DPB治疗指南推荐，在诊断后立即开始使用低剂量大环内酯类药物，并持续至少6个月可能是合理的。

推荐方案：

①阿奇霉素500mg/d静脉注射1~2周；口服每次500mg/d，持续3个月，逐渐减量至3次/周，持续6~12个月；

②红霉素400~600mg/d；

③罗红霉素150~300mg/d。

2预防COPD急性发作

COPD以持续不可逆性气流受限和慢性气道炎症为特征，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对有害气体或颗粒的慢性炎症增强有关。大环内酯类药物的抗炎、抗病毒、减少黏液产生、抑制生物膜形成、抑制细菌毒力因子产生等作用，可能与预防COPD急性加重有关。

推荐方案：

①红霉素125mg/次，3次/天，持续6个月或250mg/次，2次/天，持续12个月；

②阿奇霉素250mg/次，1次/天，持续12个月或500mg/次，3次/周，持续12个月。

长期服用大环内酯类药物可能会增加不良事件发生和耐药性，未来仍需要大规模研究来确定哪些患者的获益大于风险。

3预防支气管扩张急性加重

反复感染和炎症反应是支气管扩张发生发展的主要因素，细菌定植及反复感染引起促炎因子产生，诱导中性粒细胞募集并释放弹性蛋白酶，引起气道分泌物增加，并损害气道纤毛上皮，影响气道分泌物排出，加重气道阻塞。大环内酯类药物能减少成人和儿童支气管扩张急性加重频数；改善成人肺活量与生活质量，其机制可能与其抗炎和调节气道黏液分泌等独特抗菌外作用机制有关。

推荐方案：

①成人非囊性纤维化性支气管扩张患者口服阿奇霉素(250mg/次，1次/天，持续12个月)降低感染性恶化比例，提高生活质量，并可能影响生存。

②低剂量红霉素(500mg/次，2次/天，8周)改善支气管扩张患者的肺功能和痰液。

③儿童支气管扩张患者口服克拉霉素(每次15mg/kg，1次/天，持续3个月)显著降低肺泡灌洗液中IL-8水平、总细胞数及中性粒细胞比例和每日痰液量，增加肺泡灌洗液中巨噬细胞比例。

④罗红霉素(4mg/kg，2次/天，12周)降低患儿气道反应性。

4改善肺囊性纤维化肺功能

肺囊性纤维化见黏稠分泌物堵塞支气管和继发性感染，以气道阻塞和反复支气管感染为特征，治疗目标在于缓解阻塞和控制感染。阿奇霉素和克拉霉素可抑制上皮细胞氯离子通道开放，减少黏液蛋白表达量，来改善气道阻塞；还能通过降低促炎因子表达水平，起到抗炎作用；另外，阿奇霉素能抑制生物膜形成，促进铜绿假单胞菌清除。

推荐方案：

①口服阿奇霉素[250mg/次(体重<40kg)或500mg/次(体重≥40kg)，3次/周，持续6个月。

②6岁以上伴铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化和传统治疗效果不佳患者使用阿奇霉素。

急诊临床应用中的常见不良反应及预防与处理

与其他药物的相互作用

来源：中国急救医学, 2020