腹水与肝脏疾病（2021）
本文来源：中华消化杂志, 2021,41(5) : 303-306.
腹腔内液体大量积聚时被称为腹水。
腹水是肝硬化、肝衰竭和肝癌等肝脏疾病的常见临床表现。
肝脏疾病产生腹水(以下统称为肝源性腹水)的机制包括"门静脉高压学说""水钠潴留学说""充盈不足学说"和"泛溢学说"等，近期提出的"系统炎症学说"是对肝源性腹水产生机制的重要补充。
随着腹水检测手段的进步，对腹水成分包括细胞、蛋白质和DNA遗传物质等的深度分析也有助于肝脏疾病的诊断和预后判断。
肝源性腹水是临床诊治的关键问题之一，多种治疗措施尚存争议，多项临床研究对其进行了深入探讨，对临床指导具有重要价值。
鉴于上述进展，本文针对肝源性腹水的产生机制、腹水对肝脏疾病的诊断价值和肝源性腹水治疗的关键点作一述评。
一、肝源性腹水产生机制的
共识和进展
肝源性腹水产生机制比较复杂，目前机制研究主要涉及以下4个方面：
①肝硬化或门静脉癌栓导致门静脉高压形成，流体静力压升高；
②肝硬化和肝癌等肝脏疾病患者的肝脏合成功能减弱，白蛋白生成不足，胶体渗透压降低；
③肝功能减退和门静脉高压形成后继发的全身系统性改变，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性增强、血管活性肽等分泌增多、淋巴液回流受阻，进而导致水钠潴留，加重腹水产生并形成恶性循环；
④肝癌细胞直接种植、侵犯血管内皮导致血管通透性改变，其占位阻塞导致淋巴液和血液回流障碍。
最新的研究表明，系统性炎症对于产生肝源性腹水的重要作用不能被忽视。
系统炎症学说认为，终末期肝病患者即便没有临床显性感染也常伴随外周血IL-6、TNF-α等炎症因子水平升高，其主要机制是终末期肝病患者肠道细菌过度生长和肠道菌群失调导致细菌从肠腔移位至肠黏膜引起肠道炎症，肠道黏膜被破坏进而导致促炎症细胞因子的释放。
促炎症细胞因子释放后产生的炎症反应增加了动脉内一氧化氮的产生，从而加剧内脏血管舒张和有效动脉充盈不足，加重水钠潴留和腹水形成。
该假说表明肝源性腹水起源于肝病，但随着疾病进展，全身系统性因素也是腹水持续产生和药物治疗效果不佳至关重要的病因，提示对于肝源性腹水的治疗不能仅诊治肝脏原发病，同时需要关注全身系统性因素，如炎症、营养等。
二、腹水对肝脏疾病诊断
和预后判断的价值
肝源性腹水具有一定特异性，其颜色、性质和成分等对肝脏疾病的诊断均具有重要价值。由于腹水往往出现在肝脏疾病晚期，有研究发现腹水中的特殊成分或分子对肝病患者的预后判断有重要意义。
1．血清-腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient，SAAG):
SAAG是诊断门静脉高压性腹水的重要依据。
高SAAG腹水见于肝硬化、巴德-基亚里综合征、肝衰竭、门静脉血栓、静脉闭塞性疾病、妊娠期脂肪肝等。
以SAAG≥11 g/L作为门静脉高压性腹水诊断标准的灵敏度为97%，特异度为95%，总体准确率为96%，对临床诊断肝硬化门静脉高压具有重要价值。
然而，因为肝硬化常合并肝癌和自发性腹膜炎，此时腹水SAAG可能<11 g/L，并非呈典型的漏出液，而是呈渗出液特性，因此临床医师需综合分析腹水特性以协助诊断肝脏疾病。
2．腹水钙防卫蛋白：
钙防卫蛋白和消化系统疾病关系密切。
有研究发现腹水钙防卫蛋白对肝癌和自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)等肝硬化并发症的诊断和预后判断具有重要价值。
腹水钙防卫蛋白与总蛋白的比值有益于早期诊断肝硬化SBP，比值较高的患者预后较差。
钙防卫蛋白临界值为126 μg/L时，其预测肝硬化腹水患者并发肝细胞癌的灵敏度为93.3%，特异度为94.0%，肝癌患者腹水钙防卫蛋白水平越高，患者预后越差。
腹水钙防卫蛋白对于肝脏疾病诊断和预后评估具有重要价值。
3．腹水液体活体组织检查(以下简称为液体活检)：
液体活检主要通过监测肿瘤或转移灶释放的物质来检测肿瘤，其监测物质来源可分为外周血生物标志物和其他体液生物标志物2大类，其中外周血生物标志物主要包括循环游离DNA、循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、miRNA、外泌体、肿瘤血小板等。除外周血外，其他体液来源物质也可作为生物标志物应用于液体活检，如尿液、唾液、脑脊液、胸腔积液、腹水等。
众多研究表明腹水液体活检联合第二代测序技术(next generation sequencing technique，NGST)等手段对疾病诊断具有重要价值。有研究提示腹水中SHOX2和SEPT9分子DNA甲基化水平对良性、恶性腹水的诊断和预后评估均具有重要价值，同时运用NGST等手段分析腹水中DNA突变和修饰等信息的改变，对指导进一步治疗具有重要意义。
可以预见腹水液体活检在肝脏疾病诊断方面具有广阔的临床应用前景。
三、肝源性腹水
临床治疗关键点
1．限制钠盐摄入：
低盐饮食是肝病患者减少水钠潴留的有效方式，该类患者饮食中钠摄入量的范围需控制在80～120 mmol/d(4～6 g/d)，也有研究提倡钠摄入<88 mmol/d或2 g/d，同时需要监测尿钠水平，只有尿钠水平高于摄入钠水平(负钠平衡)才能有效减少腹水。
严重的低钠血症(钠摄入不足)也会导致营养不良、肌少症和肾功能不全。
因此，临床需严格监测患者的血钠水平，以指导临床治疗。
2．新型利尿剂托伐普坦在肝源性腹水中的应用优势：
利尿剂是治疗肝源性腹水的主要药物，常用的利尿药物有醛固酮拮抗剂(螺内酯等)、袢利尿剂(呋塞米等)、噻嗪类利尿剂等。
血管加压素Ⅱ受体拮抗剂(托伐普坦等)作为新型利尿剂，对肝源性腹水治疗效果显著。螺内酯联合呋塞米仍是目前临床最常用的利尿剂组合，但长期服用利尿药物易导致急性肾损伤，其发生率高达35%，且患者预后较差。
托伐普坦作为选择性结合非肽类血管加压素受体，可以抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神经或醛固酮系统，排水而不排钠，不影响肾脏功能。
有研究指出托伐普坦与螺内酯、呋塞米等利尿剂联用后较联用前可显著降低急性肾损伤的发生率(27.6%比44.7%)，且能减少螺内酯和呋塞米的用量，提高安全性。
3．针对难治性腹水的治疗方式：
难治性腹水诊断标准为
①限制盐分摄入(4～6 g/d)配合强化利尿药物(螺内酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治疗至少1周或治疗性放腹水(每次>5 000 mL)后无治疗应答反应；
②出现难以控制的利尿药物相关并发症或不良反应，如急性肾损伤、慢性肾损伤、电解质紊乱等。
难治性腹水治疗方式较多，肝移植是其终极治疗手段，但由于肝源缺乏、费用高昂等因素，使之不能成为一线常规治疗手段。
腹腔穿刺大量放液、腹水超滤浓缩回输等由于需要反复多次治疗，容易导致感染，并发症较多，且不能解决患者腹水产生的根本原因，治疗效果不佳。
近年来研究发现腹水引流泵和经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，以及调节肠道菌群在难治性腹水治疗方面具有重要价值。
腹水引流泵是一种完全可植入、可编程和可充电的泵系统，可自动将腹水从腹膜腔转移至膀胱，并通过正常排尿消除腹水。
国际多中心、随机对照研究证实，腹水引流泵可减少肝硬化合并难治性腹水患者的穿刺需要，提高其生活质量。腹水引流泵可能导致肾衰竭，慢性肾功能不全患者需慎用。
腹水引流泵在国内尚未被常规使用，国内尚缺乏使用经验，该设备是否适合国内肝源性腹水患者及其具体使用参数等有待进一步研究。
TIPS通过构建肝静脉或下腔静脉和门静脉分流道降低门静脉压力进而缓解腹水，由于门静脉高压是导致肝源性腹水最重要的原因，因此TIPS对门静脉高压性腹水，尤其是难治性腹水的疗效显著。
有研究比较TIPS与大量放腹水联合输注白蛋白治疗肝硬化难治性腹水患者的效果，结果表明TIPS较大量放腹水联合输注白蛋白治疗的患者1年生存率显著升高(93%比52%，P＝0.03)，门静脉高压相关出血发生率更低(0比18%，P＝0.01)，住院天数更短(17 d比35 d，P＝0.04)。有meta分析比较TIPS与穿刺治疗肝硬化难治性腹水患者的效果，结果表明TIPS比穿刺治疗能显著改善难治性腹水。
TIPS术后发生肝性脑病是限制其成为一线治疗方案的重要原因，但随着支架直径和材料的改进，该并发症的发生已显著减少，选择合适人群进行TIPS干预是治疗的关键。
有研究发现，与血小板计数≤75×109/L或TBil≥50 μmol/L的患者比较，血小板计数>75×109/L且TBil<50 μmol/L的肝硬化腹水患者行TIPS治疗后，其1年生存率升高(73.1%比31.2%)，差异有统计学意义(P<0.01)。
另一项研究提出，年龄大、肝功能差、既往有肝性脑病病史是TIPS术后发生肝性脑病的危险因素。
有相关研究表明，心力衰竭、肝衰竭、蔡尔德-皮尤改良评分>13分、终末期肝病模型>19分等肝源性腹水患者需慎重选择TIPS治疗。
肝硬化患者大多有肠道菌群失调，肝脏与肠道菌群构成的肝-肠调控轴已经成为肝脏疾病治疗的靶点；肝源性腹水作为肝脏疾病的常见并发症与肠道菌群失调的关系也成为研究热点。
近年来，肠道菌群与肝源性腹水的关系逐渐被证实，利福昔明作为不被肠道吸收的抗生素可以显著改善肝硬化合并难治性腹水患者的预后，其机制可能为调控肠道菌群平衡。
靶向肠道菌群缓解肝源性腹水为临床提供了更多选择。
四、展望
腹水与肝脏疾病关系密切，腹水对于肝脏疾病的诊断价值有待进一步研究，如液体活检、腹水SGST检测等。
肝源性腹水的治疗药物和治疗方式也需改进优化，如制订适合中国人特征的利尿和穿刺放腹水方案、研发消除腹水的新设备和新型利尿药物、研究肠道菌群的作用、改进TIPS的患者选择方案和支架材料、组织工程肝脏和肝移植等。
随着科技的进步和临床研究的开展，将会有更多诊治手段用于解决肝源性腹水这一常见、传统、重要的临床问题。