脑死亡判定标准与操作规范：专家补充意见(2021)
2020年《全球脑死亡建议案-脑死亡/神经病学标准死亡的判定（World Brain Death Project-Determination of Brain Death/Death by Neurologic Criteria）》在JAMA上发表，中国专家参与了编写。为了更好地扩展《中国成人脑死亡判定标准与操作规范（第二版）》和第二版《中国儿童脑死亡判定标准与操作规范》内容，撰写了《脑死亡判定标准与操作规范：专家补充意见（2021）》；为了更好地实施脑死亡判定并处理脑死亡判定后医疗相关问题，撰写了《脑死亡判定实施与管理：专家指导意见（2021）》。两个文献既考虑到结合中国国情，也考虑到与全球大多数国家保持一致，希望可以指导临床医师医疗实践。
脑死亡（brain death，BD）是神经病学标准的死亡（death by neurologic criteria，DNC），判定过程复杂，既需要专业、熟练的知识与技能，又需要可靠、严谨的分析与证据，以免错判。2020年，国家卫生健康委员会脑损伤质控评价中心（National Health Commission of the People′s Republic of China/Brain Injury Evaluation Quality Control Centre PRC/NHC/BQCC）（以下简称BQCC），基于《全球脑死亡建议案-脑死亡/神经病学标准死亡的判定（World Brain Death Project-Determination of Brain Death/Death by Neurologic Criteria）》和中国临床实践，推出《脑死亡判定标准与操作规范：专家补充意见》（以下简称专家补充意见），并经BQCC专家工作委员会和技术工作委员会、中华医学会神经病学分会神经重症协作组（Chinses Society of Neurology/Neurocritical Care Committee，CSN/NCC）和中国医师协会神经内科医师分会神经重症专业委员会（China Neurologist Association/Neurocritical Care Committee，CNA/NCC）讨论通过［意见回复98/111人（88%）］。
专家补充意见共有七条，分为推荐和建议两个等级。推荐是专家高度共识（>90%）的意见；建议是专家有意见分歧，但能达到共识（70%~90%）的意见。专家补充意见对2019版成人和儿童《中国脑死亡判定标准与操作规范》进行了补充与细化；对实践中遇到的问题提出了具体指导意见；对以往很少涉及，但现已普遍存在的问题，如体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和目标体温管理（targeted temperature management，TTM）下的脑死亡判定，提出了意见和建议。
一、脑死亡判定
先决条件补充意见
专家补充意见强调：确认脑死亡判定先决条件，需要足够的专业知识和临床经验。
（一）实践中的问题
1. 如何确定脑损伤不可逆？
2. 如何排除可逆性昏迷或混杂因素？
3. 何时启动脑死亡判定？
（二）专家推荐与建议
1. 推荐意见：
推荐脑死亡判定前，通过病史、体格检查、辅助检查获取神经病学诊断依据和不可逆昏迷证据，特别是神经影像学证实的颅内压（intracranial pressure，ICP）增高（脑水肿/脑疝），或颅内压大于平均动脉压。
2. 建议意见：
建议脑死亡判定前，符合以下条件：
（1）最低核心（血液、膀胱、直肠）体温36.5 ℃，收缩压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或平均动脉压≥60 mmHg（儿童不低于年龄相关目标血压）。
（2）纠正严重代谢异常、酸碱失衡、电解质紊乱和内分泌失调。
（3）排除导致昏迷的药物（或毒物）影响：
①怀疑毒物接触史时，应进行毒理学筛查。
②肝肾功能受损或接受目标温度管理时，药效学和药代动力学特性发生改变，应等待>5个药物清除半衰期；药物过量、延迟吸收、延迟消除，或与另一种药物相互作用时，需等待更长时间。
③连续测量体内（血液/尿液等）药物浓度，确保不超过治疗范围；即使在治疗范围内，也需确保不会对临床检查造成干扰。
④怀疑或证实酒精中毒时，血液酒精浓度应≤ 800 mg/L。
（4）采用肌松检测仪，予以4个成串刺激或连续4次刺激，如果有反应可排除药物性麻痹。若无肌松检测仪，腱反射存在也可排除药物性麻痹。
（5）排除其他混杂因素（表1）影响。
3. 建议意见：
建议脑死亡判定前，在昏迷至判定之间留出足够观察时间。心肺复苏后缺血缺氧性脑损伤至少观察24 h；其他脑损伤观察时间不确定，应以确认脑损伤不可逆所需时间为准。
二、脑死亡临床判定补充意见
专家补充意见强调：
（1）启动脑死亡临床判定，不应以器官捐赠为目的；
（2）神经系统检查是临床判定最复杂的部分，需要相关专业知识、检查条件和操作规范，有时即便经验丰富的临床医师也难免产生疑问和困惑，因此需要不断地实践与完善。
（一）实践中的问题
1. 如何确认深昏迷？
2. 如何确认脑干反射消失？
（二）专家推荐与建议
1. 推荐脑死亡的深昏迷确认条件：
（1）大脑介导的运动反应消失，表现为枕骨大孔以下（胸骨切迹、四肢近端/远端）强烈痛觉刺激时，面部无任何运动反应。
（2）脑干介导的运动反应消失，表现为枕骨大孔以上（眶上切迹、颞下颌关节水平的髁突）强烈痛觉刺激时，面部和身体其他部位无任何运动反应。
（3）脊髓介导的运动反应可能存在（表2），表现为多样、复杂、自发/刺激诱发的运动反应，包括脊髓反射或脊髓自动反射，但需与肢体自主运动鉴别。
（4）尽可能确认运动反应来源，如果不能界定，或患有神经肌肉疾病，或有严重面部创伤/肿胀，须增加确认试验项目。
2. 推荐脑死亡的脑干反射消失确认条件：
（1）脑死亡的脑干反射消失确认无疑，需要3个条件：
①被检查者具有被检查的条件，保证获得检查结果；
②执行检查者的检查方法规范，保证检查结果客观可靠；
③执行检查者具备相关专业知识，保证分析结果合理准确（表3）。
（2）如果脑干反射检查无法获得结果或结果不可靠，须增加确认试验项目。
三、脑死亡
自主呼吸激发试验补充意见
专家补充意见强调：自主呼吸激发试验（apnea test，AT）是脑死亡判定的关键部分，也是实践活动中遇到问题最多的部分，因此需要不断改进与完善。
（一）实践中的问题
1. AT前是否做好充分准备？
2. AT中是否做到合理应对？
3. AT失败后是否另有对策？
4. AT置于判定最后步骤的考量？
（二）专家推荐与建议
1. AT实施前准备：
（1）除了确认体温、血压、血氧和血二氧化碳值正常外，还需排除呼吸机的误触发。误触发的外部原因包括：呼吸机管路过度冷凝、气管插管漏气、胸部引流管和呼吸机回路随机干扰或噪声；内部原因包括：心源性振荡，特别是高血流动力学时；或脊髓反射引起的腹部肌肉收缩。为了减少误触发，推荐脱离呼吸机回路，以确认有无自主呼吸；或在呼吸机自主呼吸模式（压力支持通气）时，设置流量/压力触发水平在误触发的阈值以上。
（2）建议对患者呼吸支持条件和肺功能状态进行评估，以便确定是否可以耐受AT。
（3）建议对AT失败风险进行预估。对AT可能失败或高风险患者，建议暂缓AT，待具备条件后再启动。
（4）建议动脉置管，以提供持续血压监测数据，并方便快速取血（血气检查）。
（5）推荐具有丰富复苏经验的人员实施AT，以便应对AT过程中各种失代偿风险。
2. AT实施中的应对：
（1）建议脱离呼吸机后，采用人工气道内置入吸氧管，氧流量6 L/min，吸入氧浓度（FiO2）=1；或持续气道正压通气（CPAP），FiO2=1；以防肺泡塌陷和心功能不全导致的肺水肿。
（2）建议AT判定的阳性标准为：PaCO2 ≥60 mmHg或高于基线20 mmHg以及pH<7.30。
（3）建议脱离呼吸机10 min内，如果可在床旁快速检测动脉血气且生命体征稳定，每隔2~3 min采集动脉血气一次，直至PaCO2和pH达标。
（4）建议采用无创二氧化碳监测，如呼吸末二氧化碳（end-tidal carbon dioxide，ETCO2）监测，或经皮二氧化碳（transcutaneous carbon dioxide monitoring，TcCO2）监测，以指导脱机持续时间，但仍需以动脉血气PaCO2检测结果为判定依据。
（5）建议终止AT条件：
①观察到自主呼吸；
②动脉血压下降（收缩压<100 mmHg或平均动脉压<60 mmHg，儿童低于相应年龄组低限值）；
③氧饱和度下降（<85%）；
④出现不稳定性心律失常。
（6）建议参考AT流程图实施AT。
3. AT失败后的对策：
（1）如果AT因自主呼吸出现而终止，而其他临床检查符合BD标准，建议24 h后重复AT。
（2）如果AT未达标，但试验期间肺功能和血流动力学稳定，建议在氧合、二氧化碳和pH恢复至基线状态后重复AT，除了采用上述相同的技术和参数外，还需适当延长脱机时间。
（3）如果AT因生命体征不平稳而终止，建议采用替代方法：
①氧扩散法：通过呼吸机管路在气管插管管口予以高流量吸氧（40~60 L/min），FiO2=1（CPAP设置为0，或关闭呼吸机并与呼气过滤器断开）；
②CPAP法：呼气末压力10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），FiO2=1；通过流出端带有CPAP阀的T管由呼吸机直接提供氧气，或通过带有可折叠（collapsible）储气袋和可调节流出阻力的T管系统提供氧气。
③气管内增加二氧化碳法：使用T管连接气管插管或带有呼气末压力滴定的充气麻醉袋，将二氧化碳或碳合气吹入气管内。但这一方法不适合年幼儿童/婴儿/新生儿，因为二氧化碳易被冲出。
4. AT置于脑死亡判定最后步骤的考量：
（1）AT过程中断开呼吸机，可因生命体征变化而影响后续确认试验；如果放置在确认试验之后，可节省判定总体时间。
（2）如果确认试验发现生存迹象，可暂不实施AT，从而避免高碳酸血症导致的颅内压增高及其继发性脑损伤。
四、脑死亡确认试验补充意见
专家补充意见强调：虽然脑电图（EEG）、短潜伏期体感诱发电位（SLSEP）和经颅多普勒超声（TCD）具有床旁、无创、简便、经济等优势，但亦存在易受环境电磁干扰（EEG和SLSEP），易受镇静、低温、中毒和代谢紊乱影响（EEG抵抗影响小于SLSEP），易受高颈段或脑干病变影响（SLSEP），易受声窗穿透不良和检查者经验不足影响（TCD）等，脑死亡判定执行者需要了解和熟悉这些技术的优势和劣势，合理规避混杂因素干扰。
（一）实践中的问题
1. 部分颅骨切除减压术后，选择何种确认试验技术？
2. 声窗穿透不良时，选择何种确认试验技术？
3. 幕下检测技术受限，选择何种确认试验技术？
4. 各种外界或体内因素混淆，选择何种确认试验技术？
5. 新的确认试验技术出现，是否可替补或替代？
（二）专家推荐与建议
1. 部分颅骨切除减压术后，脑血管血流阻抗下降，TCD检测可能存在血流信号（假阴性），此时推荐EEG和SLSEP检测，如果颅骨缺失部位显示的脑电静息或诱发电位主波（P14、N18和N20）消失，与非颅骨切除部位一致，即可判定为脑死亡。
2. 声窗穿透不良时，TCD可出现类尖小收缩波，或血流信号“消失”，从而导致脑死亡误判（假阳性），由此建议：
（1）选择准确性更高的数字减影血管造影技术（digital subtraction angiography，DSA）或单光子发射计算机断层显像技术（single photon emission computed tomography，SPECT）。DSA显示颈内动脉和椎动脉（4支动脉）进入颅底部位没有造影剂充盈，而颈外动脉循环畅通时，符合脑死亡判定标准。SPECT显示颅内缺乏同位素时，符合脑死亡判定标准。但这两项技术均存在患者转运安全隐患、增强剂致敏以及肾损伤风险。
（2）选择神经电生理检测技术（EEG和SLSEP）。
3. EEG对幕下病变敏感度和特异度不高（不能代表基底节和脑干功能）；SLSEP对幕上病变敏感度和特异度不高（不能代表大脑半球功能）；
由此推荐：
（1）EEG与SLSEP结合，证实全脑电活动消失。
（2）选择TCD或DSA或SPECT，证实全脑血流停止。
4. 排除混杂因素时，推荐合理选择确认试验技术：
（1）不能排除环境电磁干扰，不能确认镇静/麻醉、中毒、内分泌/代谢紊乱是否属实或发挥作用，不能除外诱导低温/非计划低温以及高颈段病变等混杂因素干扰时，选择脑血流检测技术，而不是神经电生理技术。
（2）严重颅骨骨折、放置脑室外引流管和婴儿颅骨膨胀时，TCD等脑血流检测技术受限，此时选择神经电生理技术。
5. 对近些年来新出现的确认试验技术，尚需高质量临床研究证据：
（1）计算机断层血管造影（computed tomography angiography，CTA）具有检测快速简便，操作人员依赖性低，无肾功能影响证据等优势，但鉴于图像采集标准的一致性和有效性未达成共识，判定的可靠性和准确性不够明确（敏感度52%~97%），建议参考使用并列为临床研究项目。
（2）其他确认试验技术尚有待进一步临床研究，建议暂不用于脑死亡判定。
五、ECMO治疗与脑死亡判定
专家补充意见强调：
（1）ECMO和其他形式的体外呼吸循环支持，可使脑损伤和脑死亡风险增加；
（2）ECMO治疗期间，脑死亡判定仍需遵循原有基本原则；
（3）顺利完成AT和正确判断脑血流结果成为新的挑战。
（一）实践中的问题
1. ECMO的脑损伤或脑死亡风险？
2. ECMO的死亡/脑死亡判定？
3. ECMO的AT操作？
（二）专家推荐与建议
1. ECMO分为静脉-静脉ECMO（V-V ECMO）和静脉-动脉ECMO （V-A ECMO）两种方式，前者为难治性低氧血症患者提供呼吸支持，后者为严重心脏和（或）血流动力学衰竭伴或不伴难治性低氧血症患者提供呼吸、循环双支持。
推荐接受ECMO治疗，特别是接受V-A ECMO治疗患者，或CPR后接受ECMO患者：
（1）加强生命体征监测，防治多器官系统并发症。
（2）加强床旁脑功能和脑血流（TCD）监测，防治脑损伤并发症。
2. 在无任何有效或自主心输出量情况下，V-A ECMO或左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD）可提供体外循环。而在体外循环支持下，对死亡的判定只能依赖脑死亡判定，因此推荐：
（1）成人和儿童接受ECMO治疗患者遵循原有脑死亡判定标准。
（2）对无自身心肺功能和连续血流的V-A ECMO患者，在非搏动性血流期间，TCD对脑血流判断的准确性受到质疑，确认试验可选择EEG和SLSEP。
3. ECMO患者脑死亡判定遵循原有AT原则，但AT操作流程更为特殊、复杂，由此推荐：
（1）通过呼吸机和ECMO氧供气流进行预氧合。
（2）通过CPAP模式输入氧气（FiO2=1）。
（3）通过减少ECMO氧供气流量提高PaCO2，直至达到AT所需目标值。
（4）按ECMO-AT操作流程（表4）实施AT。
六、TTM与脑死亡判定
专家补充意见强调：（1）严重脑损伤早期常常选用治疗性低温，并实施TTM，但体温下降和抗寒战药物均可影响脑死亡判定的可靠性和准确性。
（一）实践中的问题
1. TTM对脑死亡判定的影响？
2. TTM结束后需要新增哪些评估项目？
3. TTM结束后脑死亡判定的条件与时机？
4. TTM混杂因素存在时的确认试验选择？
（二）专家推荐与建议
1. TTM（33~36 ℃）可使脑干反射暂时减弱，抗低温寒战药物（镇静剂、麻醉剂、肌松剂）可使神经系统检查失去真实性。此外，在低温状态下，药效学和药代动力学发生改变，药物消除时间延长；特别在肝肾功能障碍时，药物滞留体内时间更长。由此推荐：
（1）临床医师需接受TTM对药物清除和脑死亡判定影响的培训。
（2）核心体温恢复正常（≥36.5 ℃）后，方可实施脑死亡判定。
（3）TTM结束后（核心体温恢复正常并持续至少24 h）和脑死亡判定前，建议增加评估项目：
（1）神经影像学检查，评估脑水肿和脑疝与颅内压增高的一致性。
（2）血药浓度检测，评估近期用过的中枢神经系统抑制药物在体内的残留量（低体温、镇静剂、麻醉剂可使代谢减慢）。
（3）肝肾功能检测，评估药物半衰期与体内药物清除的一致性。
2. TTM结束后脑死亡判定的条件与时机：
（1）如果近期用过中枢神经系统抑制药物，影像学显示脑水肿和脑疝与颅内压增高一致，建议至少5个药物消除半衰期（如果肝肾功能异常，半衰期需相应延长）后，或确认血药浓度低于治疗水平后，实施脑死亡判定。
（2）如果近期未用过中枢神经系统抑制药物，影像学显示脑水肿和脑疝与颅内压增高一致，建议即刻启动脑死亡判定。
（3）如果影像学未显示与颅内压增高一致的脑水肿和脑疝，建议不启动脑死亡判定。
3. 如果存在低温、药物等不确定混杂因素，推荐采用脑血流检测技术进行确认试验。
4. 建议参照TTM脑死亡判定流程（表5）。
七、儿童脑死亡判定补充意见
专家补充意见强调：
（1）与成人相比，儿童脑死亡判定依据较少，但仍可在胎龄≥37周的婴儿和儿童中判定；
（2）虽然患儿的脑死亡判定标准与成人相似，但不同年龄阶段有其特定标准和操作规范；
（3）年龄越小脑死亡判定越需保守和谨慎，尤其是判定前观察时间，判定次数和判定间隔时间。
（一）实践中的问题
1. 儿童脑死亡判定的最低年龄限制？
2. 儿童脑死亡判定的最低次数？
3. 儿童与成人脑死亡判定的差别？
4. 儿童脑死亡判定人员资质？
5. 儿童脑死亡判定医疗文件记录？
（二）专家推荐与建议
1. 建议儿童脑死亡判定最低年龄限定为胎龄满37周的新生儿。不同年龄段儿童有其特定的脑死亡判定标准，年龄越低脑死亡判定越须谨慎。
2. 建议儿童脑死亡判定（包括AT）最低次数至少两次（多于成人）。新生儿（胎龄37周至出生后28 d）的2次评估间隔时间为24 h；年龄>28 d儿童的2次评估间隔时间为12 h。
3. 儿童脑死亡判定与成人的差别：
（1）儿童脑死亡病因与成人不同，婴幼儿的缺氧缺血性损伤最为常见，年长儿童的创伤后脑损伤最为常见，而脑血管意外、中毒（神经毒素、化学药物和农药等）和先天性代谢缺陷少见。建议充分分析昏迷原因，满足脑死亡判定先决条件。
（2）儿童的脑代谢、脑血流和对损伤的反应与成人之间存在细微而重要差异，因此对儿童的脑死亡判定须谨慎。建议评估前无反应昏迷的观察时间比成人更长（至少24 h，或更长）。
（3）儿童的AT操作流程中，推荐使用连接气管插管的T形管，或带呼气末压力滴定的麻醉储氧袋，以维持呼吸暂停期间的氧合；不推荐可能导致CO2排出增多且气压伤高风险的气道远端导管插入氧合，特别是低龄儿童、婴儿和新生儿。紫绀型先天性心脏病婴儿和儿童的AT较为特殊，因为氧饱和度基线值通常为65%~90%，建议不予AT，但须增加确认试验项目。
（4）婴儿、低龄儿童实施DSA存在技术困难，建议选择核医学脑灌注检查作为脑血流检查的金标准。颅缝和囟门未闭婴儿的TCD最常表现为震荡波，流速比成人快，并持续至符合脑死亡临床判定，建议用手往下按压囟门，观察TCD模式是否与成人脑死亡模式相似。颅缝和囟门未闭婴儿和颅骨骨折/去骨瓣减压儿童的颅内压动力学改变可能导致假阴性结果，先天性心脏病或动脉导管未闭儿童的TCD容易出现类尖小收缩波，或血流信号“消失”等假阳性结果，建议确认试验选择神经电生理检测。
（5）心脏骤停和创伤性颅脑损伤患儿常用TTM，建议在脑死亡判定前充分复温，充分评估药物代谢延迟和器官功能状态，评估前观察时间至少72 h或更长时间。
4. 推荐使用儿童标准化脑死亡判定表单，以降低执行者之间差异所导致的误判。