答战友提问：肠球菌耐药及治疗策略
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编译：周望笑／审核：陈云波/来源：血流感染细菌监测BRICS
01
固有耐药
由于其细胞壁坚厚，肠球菌对许多抗生素表现为固有耐药。
肠球菌可表达对β-内酰胺类具有低结合亲和力的特殊青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein，pbp5），导致肠球菌对β-内酰胺类具有固有的低水平耐药性；
由于肠球菌膜通透性低，可阻止大分子进入，表现为对氨基糖苷类抗生素中度耐药；
且对头孢菌素和克林霉素具有高度耐药性。
除了最新一代（对粪肠球菌有活性的头孢洛林）外，所有头孢菌素对肠球菌几乎没有活性。
根据2017年欧洲的数据，大约有30%的肠球菌对氨基糖苷类表现出高水平耐药(high-level resistance to aminoglycosides，HLAR)，这是通过核糖体靶位修饰或产生氨基糖苷类修饰酶所介导。
虽然对于氨基糖苷类中度耐药的肠球菌，可以通过与β-内酰胺类（细胞壁的破坏）联合予以协同作用，但这种协同机制在HLAR中无效。
02
获得性耐药
对万古霉素耐药
在美国和欧洲，VanA操纵子是常见的VRE机制（2017年欧洲15%的肠球菌具有该机制）；van A可影响vanZ基因，进而导致对替考拉宁产生耐药。
相比之下，vanZ基因则在澳大利亚流行的VanB操纵子少见。
住院时间增加、入住 ICU、慢性肾功能衰竭和透析、腹部手术、侵袭性操作、使用万古霉素、美罗培南、氟喹诺酮和头孢曲松等被认为是VRE定植的危险因素，手部卫生措施是预防VRE传播的有效方法。
除了染色体上的耐药基因外，糖肽和其他耐药基因位于可移动的遗传元件中，导致耐药肠球菌的快速传播。
VRE定植可能持续数月至数年，定植患者的感染率为10%，免疫功能低下的患者感染率高达35%。
在VRE和HLAR肠球菌中，可用的治疗很少，目前能够选择的治疗包括达托霉素、利奈唑胺和替加环素。
达托霉素
肠球菌对达托霉素产生耐药有不同机制，如通过改变粪肠球菌中达托霉素作用靶点和屎肠球菌膜静电排斥作用（electrostatic membrane repulsion）。
达托霉素耐药肠球菌具有地域性，同时其总体低流行率(1%)。
目前认为，达托霉素低治疗剂量(6mg/kg)可能会使游离药物浓度置于突变选择窗口中，导致菌株耐药突变。
有研究认为使用高剂量的达托霉素(10–12 mg/kg)可以防止出现耐药性。
达托霉素和β-内酰胺类的组合具有协同作用，似乎也能逆转或延迟达托霉素耐药性的出现。
体外研究表明，相对于其他β-内酰胺类，包括氨苄西林和碳青霉烯类，达托霉素和头孢洛林协同效应最好。
但是仍然需要进一步的研究来评估这些方案的有效性和安全性。
目前正在研究的其他联合药物包括磷霉素、利福平和替加环素等。
利奈唑胺
肠球菌通过改变利奈唑胺作用位点而产生耐药；最小抑制浓度(MIC)与23S基因的突变拷贝数成比例增加，该数量与利奈唑胺的量有关（“基因-剂量效应gene-dosage effect”）；目前耐利奈唑胺肠球菌的流行率低：<1%。
既往使用利奈唑胺和β-内酰胺类药物、入住血液病房和既往手术史被认为是利奈唑胺耐药的危险因素。
对达托霉素临界耐药或耐药肠球菌引起的血流感染，利奈唑胺仍是有效选择。
替加环素
目前已有报道肠球菌对替加环素耐药；然而，总体流行率低于0.5%。替加环素是MDR肠球菌的一种选择，但由于存在安全问题，应作为挽救疗法。
在重症患者和ICU患者中，大剂量替加环素（100mg，每天两次）治疗革兰阴性菌感染的结果更好；而对肠球菌感染治疗的可用数据则很少。
03
治疗选择
腹腔内感染(Intra-abdominal infections，IAI)
在社区获得性IAI 中，通常经验性治疗不包括肠球菌，除非存在严重感染或MDR风险因素。
在某些术后或医院获得性感染中推荐涵盖肠球菌经验性治疗。
免疫抑制、严重脓毒症、MDR肠球菌的危险因素和心内膜炎危险因素、有侵袭性治疗的高危人群需要肠球菌经验性治疗。
氨苄西林可用于敏感肠球菌治疗，万古霉素或替考拉宁可用于氨苄青霉素非敏感菌株的感染。
在VRE中，达托霉素和利奈唑胺是有效的治疗选择。
安全问题意味着只有在其他药物不适合时才使用替加环素。
必须仔细监测与药物相关的肝损伤。
血流感染(Bloodstream infections，BSI)
屎肠球菌是血流感染肠球菌最常见的病原菌。
清除病灶，积极处理感染源与合理使用抗生素是关键的治疗策略。
利奈唑胺和达托霉素是VRE的一线选择。
两项荟萃分析显示，与利奈唑胺相比，接受达托霉素(6 mg/kg)治疗的患者的30天死亡率高，但有其他研究表明，高剂量的达托霉素（>8-10mg/kg）治疗效果要好于利奈唑胺。
最近一项比较高剂量和常规剂量达托霉素和利奈唑胺治疗VRE 引起BSI的研究表明，高剂量达托霉素和利奈唑胺的存活率和细菌清除率相似，均优于低剂量达托霉素。
据报道，达托霉素治疗BSI时，当粪肠球菌对达托霉素MIC为3–4 mg/L，其微生物学清除率和患者死亡率较高。
在这些情况下，可能应该使用利奈唑胺进行治疗。
感染性心内膜炎(Infective endocarditis，IE)
通常首选具有杀菌作用的抗生素。考虑到单一β-内酰胺对肠球菌感染的抑菌作用，应在治疗中加入氨基糖苷类。
氨苄西林联合庆大霉素或万古霉素联合庆大霉素已被认为是一线治疗方法，但应注意肾毒性。
对氨苄西林联合头孢曲松治疗HLAR菌株导致的IE中发现，治愈率为75%。该方案亦适用于肾功能不全患者治疗，以作为氨基糖苷类药物的替代方案。
达托霉素是IE治疗的一种选择，以高剂量(10–12 mg/kg)与β-内酰胺类药物联合使用。
结论
VRE和MDR肠球菌可引起严重的感染且治疗困难。
因此，对耐药肠球菌进行预防控制尤为重要（图1）。
敏感菌株应首选氨苄西林；根据敏感性和感染部位，大剂量达托霉素、利奈唑胺和替加环素被认为是“抢救”药物。
联合抗菌治疗显示出比单药治疗更好的治愈率。
患者风险评估工具和快速诊断测试应指导抗生素的选择和优化。
图1 根据已发表的报告，VRE定植的重要风险因素和减少住院患者传播的干预措施。