21世纪革兰阴性菌中的MRSA-鲍曼不动杆菌的治疗

 21 世纪革兰阴性菌中的“MRSA ”

鲍曼不动杆菌( Acinetobacter baumannii) 或称鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合群，占不动杆菌的 80% ～ 90%，是不动杆菌中引起人类感染的主要菌群，具有极强的环境适应能力、获得外源性耐药基因的能力及播散性，因而被称为 21 世纪革兰阴性菌中的“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA) ”，值得引起临床医生的重视。

判断定植或感染

呼吸道标本分离的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）需进一步判断定植或感染，可参考以下标准：

（1）具有细菌性肺炎的一般表现：

发热、大量痰液、血象增高、C反应蛋白及降钙素原增高、肺部湿啰音等肺炎体征、持续加重的肺部渗出、浸润、实变等肺炎影像学表现等；

（2）具有AB感染危险因素：

长时间住院、入住监护室、接受机械通气、接受重大手术、侵入性操作、接触AB感染或定植的患者、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等；

（3）正在接受抗菌药物治疗的患者症状如果一度好转，复又加重，在时间上与AB的出现相符合；

（4）2 次以上痰培养显示纯AB生长或AB优势生长。

是否需要抗生素治疗

多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB）肺炎接受早期合理充分的经验治疗对预后至关重要，然而，严重的抗菌药物耐药性以及显著的获得性耐药性倾向，使得选择恰当的经验治疗方案极其困难。

国外指南推荐对AB爆发流行期间、小范围地方流行或既往存在AB定植的患者发生的严重感染给予经验性覆盖AB。

在碳青霉烯类药物敏感率高的地区，碳青霉烯类药物（除对AB缺乏活性的厄他培南外）仍是经验性治疗的首选药物。

在碳青霉烯类药物耐药率高的地区，推荐多黏菌素作为高度怀疑CRAB感染的经验治疗的一部分。

不推荐其他药物（替加环素和舒巴坦等）用于AB肺炎的经验性治疗，至少不能用于单药治疗。

在呼吸道标本分离到不动杆菌的患者是否需要抗生素治疗应当参考以下几点: 

①与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的或持续的或加重的肺部渗出、浸润、实变; 

②宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等; 

③正在接受抗生素治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与不动杆菌的出现相符合; 

④从标本采集方法、标本质量、细菌浓度( 定量或半定量培养) 、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义; 

⑤临床存在肺部感染证据，多次痰培养提示纯鲍曼不动杆菌生长。

治疗药物

1.舒巴坦：

舒巴坦是一种青霉烷酸砜，也是一种β-内酰胺酶抑制剂，对AB具有内在抗菌活性。

国外指南推荐对于最小抑菌浓度（MIC）≤4 mg/L的AB感染，基于其更好的安全性，舒巴坦可能是优先于黏菌素的一种合理选择。

PK/PD研究显示，对于MIC为8 mg/L的分离株，每8 h输注3 g舒巴坦（持续输注4 h）是最佳治疗选择。

国内指南推荐舒巴坦的常用日剂量不超过4.0 g［即头孢哌酮/舒巴坦3.0 g（头孢哌酮2.0 g+舒巴坦1.0 g）1次/8 h或1次/6 h］，严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡星等药物联合。

而国外指南对于严重感染，建议舒巴坦每天9~12 g，分3次给药，持续输注4 h，我国目前已有舒巴坦单药制剂。

2. 多黏菌素类：

多黏菌素类是一组阳离子多肽抗菌药物。

仅有多黏菌素B和多黏菌素E（黏菌素）应用于临床。

多黏菌素E多以无活性的多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）的形式给药，在体内转化为多黏菌素E，CMS主要经肾脏途径排泄，其中70%以原型经肾排泄，而多黏菌素E主要经非肾脏途径排泄，CMS、多黏菌素E均可被透析清除。

多黏菌素B通过非肾脏途径排泄，尿中原型药物<1%。

多黏菌素E以黏菌素活性基质（CBA）计算剂量，1 mg CBA=2.4 mg CMS；1 mg CMS=12 500单位CMS。

对于目标治疗，推荐多黏菌素用于治疗对所有β-内酰胺类、氟喹诺酮类、替加环素产生耐药性的AB感染。

国外指南推荐首剂900万单位，后每12 h给药450万单位。

明显不同于国内指南，每天200万~400万单位，分2~4次静脉滴注。

黏菌素的目标剂量应根据感染的MIC、部位和严重程度而定，对于MIC>1 mg/L的AB感染，很难获得治疗水平。

由于CMS主要经肾脏途径排泄，对于非透析的肾功能不全患者，需根据肾功能调整剂量。

对于血液透析的患者，由于CMS和多黏菌素E可经血液透析清除，透析后需给予补充剂量，每透析1 h补充10%每日基线剂量，所以连续性肾脏替代治疗患者CBA剂量为440 mg/d（约1 300万单位/d）。

间断血液透析患者，建议每12 h 200万单位 CMS，首剂正常，透析结束后需给予补充剂量。

多黏菌素B进入体内可直接发挥抗菌活性，由于其主要经非肾脏途径排泄，无需根据肾功能调整剂量，而且急性肾功能衰竭发生率明显低于多黏菌素E，推荐剂量为1.5~3 mg·kg-1·d-1，负荷剂量为2~2.5 mg/kg。

对于血液透析患者，无需调整剂量。

3. 替加环素：

替加环素是新一代甘氨酰环素类抗菌药物，通过与核糖体30 S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。

目前批准的剂量是首剂给予负荷剂量100 mg，随后每12 h给药50 mg，替加环素分布容积大，静脉给药后快速进入组织，标准给药方案血清峰浓度不超过0.87 mg/L，国外指南推荐如果替加环素MIC≤1 mg/L，且分离株对其他药物耐药，则其可能是AB肺炎的一种选择，建议采用高剂量方案（负荷剂量200 mg，随后每12 h给药100 mg）。

对于MIC>1 mg/L的AB肺炎，替加环素可能效果不佳，而且不推荐替加环素单药治疗，需根据药敏试验选择联合治疗方案。

4. 碳青酶烯类：

近年来AB对碳青酶烯类耐药性相当严重，与碳青霉烯类杀菌活性相关的PK/PD指数为%fT>MIC（游离血浆药物浓度在24 h内超过MIC的时间百分比），碳青霉烯类的抑菌和最大杀菌活性的%fT>MIC分别为20%和40%。

美罗培南的PK/PD研究显示，每8 h快速输注1 g、每8 h给药1 g持续输注3 h、每8 h给药2 g持续输注3 h获得40%fT>MIC的概率分别为87.7%、98.8%和99.9%。

这一结果表明，当美罗培南对AB的MIC为4 mg/L时，长时间输注（持续输注3 h）对AB的杀菌活性最大。

还应注意，如果碳青酶烯类MIC>16 mg/L，则不推荐使用碳青霉烯类。

5. 米诺环素：

米诺环素是一种半合成的四环素衍生物，与早期的四环素类相比，米诺环素提高了亲脂性，增强了组织穿透性。

米诺环素能够躲避大多数四环素耐药机制，而且已证明其与黏菌素或碳青霉烯类联合对MDRAB具有协同杀菌活性。

当口服给药时，生物利用度可达到95%~100%，并且可以快速、大量地渗透到肺组织和痰液中，而且耐受性普遍良好，目前被美国FDA批准用于治疗米诺环素敏感的AB感染，标准给药方式为首剂200 mg，后每12 h给药100 mg，不需要根据肝肾功调整剂量。