病例：发热伴肝功异常-诊断及治疗策略分析

来源：李成,王亚茹,闫眀先. 发热伴肝功异常:诊断及治疗策略分析[J]. 中华消化病与影像杂志（电子版）,2017,7(5):220-223.

病历摘要

患者，男,85岁。***年6月25日入院。

主诉：反复发热2个月,加重1周。

现病史：

2个多月前，至外地返回后，出现反复发热,伴乏力,体温最高可达39.0 ℃,有时伴寒战,无其他不适症状,每次发热时自服“三九感冒灵颗粒”后体温可降至正常,但维持2~3d后再次升高。

入院1周前，出国返回后再次出现发热,自觉较前加重,体温升高较前更为频繁,约每日发热一次,最高可达39.2℃,无咳嗽、咳痰,无恶心、呕吐,无腹痛、腹胀及腹泻,无尿频、尿急、尿痛等,到我院就诊。

门诊化验:

血常规:WBC 5.5×10^9/L,HB121g/L;

肝功能:ALT 116.7u/L,AST 113.3u/L,ALP 661.5u/L,GGT 467u/L,总胆红素35.4 μmol/L,直接胆红素 33.7 μmol/L;

胸部X线:双肺纹理稍多。

既往史：

有“高血压病”病史20余年,平素口服“洛汀新”控制

“冠心病”病史20余年,服用“养心氏”治疗

有“疝手术”史及“骨折”病史

偶有少量饮酒,已戒烟多年。

入院查体:

体温37.0℃,心率65次/min,呼吸17次/min,血压155/63mmHg。

神志清,精神差,全身皮肤无黄染、无瘀点、无出血点,全身浅表淋巴结未触及。

巩膜无黄染;咽部无充血,扁桃体无肿大。

双肺呼吸音略粗,未闻及啰音;心率65次/min,律整,未闻及病理性杂音。

腹软,无压痛,肝、脾肋下未触及,Murphy征阴性,肝、脾区无叩痛,肠鸣音正常。

双下肢无水肿。病理征未引出。

心电图:窦性心律,PR间期略延长,T波改变。

入院诊断：发热伴肝功异常原因待查

第一次查房(***年6月29日)

住院医师:

血常规示:WBC 4.02×10^9/L,N% 0.518,HB 117.0 g/L

ALT 78.9 u/L,AST 59.7 u/L,ALP 530.2 u/L,GGT 1305.7 u/L,总胆红素:25.5 μmol/L,直接胆红素 17.5 μmol/L

CRP:10.3 mg/L

PCT:0.117 ng/ml

免疫指标、结核抗体、病毒性肝炎指标及肿瘤指标等：均未见明显异常。

主治医师:

腹部超声及MRI检查：肝内胆管扩张、胆总管扩张并结石、胆囊炎并胆囊内胆汁淤积、双肾囊肿。

目前考虑发热以及肝功异常与胆系感染有关,已给予抗感染、调节免疫、保肝、抑制胃酸及补液等治疗。

入院后患者体温有所控制,未再出现高热。

主任医师:

同意主治医师分析,该患者主要临床表现有2个,即肝损害和发热。

对临床表现复杂的患者,可以从最主要的症状或体征入手进行分析。

肝功能异常临床上颇为常见,有的患者因出现症状而就诊,有的在查体时发现。

常见肝功异常原因有以下几方面:

(1)病毒性肝炎:

因甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒及非嗜肝病毒如EB病毒、巨细胞病毒等病毒感染引起,常以食欲不振、恶心、上腹部不适、乏力为主要表现,部分患者可有黄疸、发热和肝肿大。

血液抗体检测可明确。

(2)酒精性肝损害:

长期或一次大量饮酒后引起,肝脏损害表现为单纯酒精性脂肪肝、肝炎甚至肝硬化。

主要因为乙醇及其代谢产物乙醛对肝细胞的毒性所致。

肝功能特点：AST增高大于ALT,同时GGT增高明显。

(3)毒物或药物损伤:

长期接触四氯化碳、氯仿、磷、砷等工业毒物可引起肝功异常。

药物性肝损害临床更常见。

常见引起肝脏损伤的药物：中草药、抗生素、抗肿瘤化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药物、抗真菌及抗病毒药物等。

药物性肝损害的机制包括2方面：

一是药物及其中间代谢产物的直接毒性作用

二是药物引起的变态反应。

药物性肝损害与个体的遗传易感性和代谢酶的基因多态性有关 。

对于老年或慢性病患者,因为用药复杂或时间长,应警惕药物性肝损害。 

(4)胆道系统感染:

常表现为发热、右上腹疼痛,Murphy征可阳性

化验外周血白细胞明显增高,GGP、ALP 升高明显。 

(5)自身免疫性肝病:

女性多见,多是自身免疫病的肝脏表现,可伴有游走性关节炎

化验血清抗核抗体阳性,球蛋白、γ-球蛋白及 IgG为正常值上限的1.5倍以上。 

(6)胆道梗阻:

结石或肿瘤引起的胆道梗阻导致胆汁淤积,滞留的胆汁和继发感染后的细胞因子、内毒素对肝细胞造成损害。 

(7) 缺血或淤血性肝炎:

严重失血造成低血容量或充血性心力衰竭造成肝脏缺血或淤血,都造成肝细胞缺氧而致氧自由基损害。 

ALT和AST可高达正常值上限的几十倍。

(8)代谢性肝损害:

如铁色病、Wilson病等,由于遗传或先天性酶缺陷,致某些代谢产物沉积于肝脏,引起肝细胞坏死和结缔组织增生。 

(9) 肿瘤:

见于肝脏原发及继发肿瘤引起的肝损害,肿瘤细胞坏死或累及胆管均可导致转氨酶增高、黄疸等表现。

(10)一些不明原因引起的肝功异常。

发现肝功异常时,在病因不易确定的情况下可根据患者病史、临床表现及实验室和特殊检查,应用排除法,逐步明确诊断。

该患者有用药史,但药物性肝损害一般出现在用药后 1~4周内,停药后肝损害很快恢复,且较少出现高热。

入院前已停药多日,入院查肝功仍存在异常,遂不考虑药物性肝损害可能。

影像学检查提示胆总管扩张并结石和胆囊炎,故考虑胆系感染引起发热及肝功异常。

胆系感染的细菌多为肠源性细菌,通过十二指肠逆行性途径、经淋巴或血运、经肠肝循环途径及邻近器官感染的波及等方式进入胆道和肝脏,引起感染;也可通过肝外胆管上行引起肝脏感染;感染导致的促炎细胞因子也加重肝细胞损伤。

由于肝细胞合并胆管细胞损伤,因而表现为转氨酶、转肽酶及碱性磷酸酶升高。

该患者表现有发热,有时出现寒战,ALT、AST、ALP、胆红素等均有升高,检验结果较典型,且影像学提示胆道结石,符合胆源性肝损害特点。

住院医师:

该患者有无其他急性病毒感染导致肝损害和发热的可能?

主任医师:

一些非嗜肝病毒感染可以引起发热,同时引起肝功异常,常见有 EB 病毒、巨细胞病毒等,此外还有一些不可检测的病毒(即未定型病毒)感染也可能造成发热同时伴有肝功异常。

不明原因发热临床常见,概括起来分为感染性或非感染性发热。 

感染性发热：如细菌、病毒、支原体、真菌、寄生虫等感染,感染部位包括皮肤、副鼻窦、肺、肠道、胆系、泌尿系等,各有相应表现,应仔细查体。

一些少见病因不能忽略,如结核、布氏杆菌病、伤寒、疟疾等。

非感染性发热的常见病因：

血液病如白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤等,大都有贫血、出血、淋巴结肿大等表现;

其他系统的恶性肿瘤;

术后组织损伤、急性心肌梗死等无菌性坏死物质的吸收;

免疫变态反应如风湿热、血清病、药物热、结缔组织病、过敏性疾病等,常伴有皮疹、关节炎、肾损害等。 

甲状腺功能亢进也可以引起发热;

其他原因还包括中暑、安眠药中毒、脑出血、颅骨骨折等引起体温调节中枢功能障碍以及某些皮肤病如广泛性皮炎、鱼鳞癣等引起的散热功能障碍。 

应该注意的是,对不明原因发热患者要慎用糖皮质激素治疗,可物理降温退热;

长期不能查明原因或疗效欠佳的可以报告当地疾病预防控制中心协助诊治 。

根据该患者临床表现及各项检查结果分析,不考虑非感染性发热,考虑为感染性发热,需区别细菌感染还是病毒感染。 

病毒感染往往服用退烧药物效果较好,且退热后精神状态较好,血常规白细胞总数正常或降低,有时也升高,但中性粒比例不升高,淋巴细胞多偏高,CRP或PCT往往不高。

病毒感染所致发热多为自限性,大多 10~15d可自行消退,除非严重病毒感染如重症急性呼吸综合征(SARS)或中东呼吸综合征 (MERS)则进展迅速;

而细菌感染者化验白细胞总数及中性粒细胞比例升高,有时白细胞总数不高但中性粒细胞比例升高,CRP 及PCT升高。

该患者体温增高伴寒战,服用退热药物后体温仍反复升高,且CPR 和PCT增高,因此考虑该患者为细菌性感染而非病毒性感染,感染部位为胆道系统。

住院医师:

该患者考虑细菌感染,为何白细胞总数不高? 该患者胆系感染的诱因是什么?

主任医师:

通常细菌感染会引起外周血白细胞总数升高,但该患者白细胞总数不高,考虑有以下原因:老年人机体免疫系统功能反应差;基础水平白细胞偏低,感染后白细胞升高,但仍未超过正常值上限。 

该患者胆系感染诱因可能与其外出扫墓、旅游等活动劳累、情绪变化等机体免疫功能下降有关。

主治医师:

该患者MRI及磁共振胆胰管成像(MRCP)检查发现胆总管下段及胆囊内结石伴胆管扩张,为何该患者存在胆道结石但无腹痛等症状且胆红素升高不明显?

主任医师:

胆总管结石可分为继发性结石和原发性结石

继发性结石是指胆囊结石排进胆管并停留在胆管内,多为胆固醇结石或黑色素结石;

原发性结石多有反复胆道感染、胆道梗阻或胆道异物等形成诱因,多为棕色胆红素结石或混合性结石。 

胆管结石可导致胆系感染、肝损害、胆源性胰腺炎甚至全身感染;

且胆道结石是胆道梗阻的最常见原因,当结石造成梗阻并继发感染时,临床表现为胆绞痛、梗阻性黄疸、寒战、高热等典型的三联征,外周血直接胆红素增高。 

其诊断首选超声检查,10~15% 的胆囊结石含有钙,腹部 X 线可确诊,侧位片可与右肾结石区别,CT、MRI 诊断准确率较高,MRCP显示胆管结石最直观。 

当胆总管结石伴梗阻时,可见远端胆总管扩张甚至伴肝内胆管扩张。 

从该患者 MRI 及MRCP 上看(图1),胆管结石尚未造成完全阻塞,因此患者症状较轻,无胆绞痛,胆红素仅轻度升高。

但该患者远端胆管已显示扩张,且存在发热和继发性肝损害,因此去除梗阻是控制感染和促进肝功恢复的最好方法。 

下一步应行内镜下逆行性胰胆管造影 (ERCP) 及乳头括约肌切开取石术(EST)。

第二次查房(***年7月3日)

住院医师:

患者于2d前行ERCP及EST治疗,术中可见胆总管结石及近端胆总管扩张(图2)。 

手术过程顺利,术后患者一般情况可,加强抑酸、抗感染、抑制胰酶分泌及补液等治疗,患者未述发热、恶心、呕吐、腹痛及腹胀等不适.

术后第2天

血常规:白细胞 9.42×10^9/L,N% 0.818;

肝功:ALT 44.2u/L,AST 34.3u/L,GGT 1368.0u/L,ALP 535.7u/L,总胆红素23.6μmol/L,直接胆红素15.1μmol/L;

胰淀粉酶:468 u/L

脂肪酶:786.8u/L。

主任医师:

该患者为什么不选择外科手术治疗?什么情况下选择 ERCP及EST术? 

胆总管结石可以手术治疗,亦可行内镜下治疗。 

手术主要是采取胆总管切开取石和T管引流,手术本身容易对胆道形成损伤,术后胆道愈合、纤维增生易导致医源性胆道狭窄,并成为术后结石再形成的一大诱因。 

此外腹腔镜胆总管切开取石术、腹腔镜下经胆囊管取石术也是可以采用的方法。

近几十年来,随着 ERCP技术的展开和成熟,ERCP下的相应治疗方法因其创伤小而成为胰胆疾病诊断和治疗重要手段。 

ERCP取石成功率、并发症发生率、死亡率均优于手术治疗。

ERCP及EST适应证：

包括胆总管结石、胆囊切除术后胆管残余结石、胆源性急性胰腺炎、化脓性胆管炎、慢性胰腺炎及胰胆管结石、十二指肠乳头癌和胆管癌或胰头癌引起的梗阻性黄疸等。 

禁忌证：

包括上消化道梗阻、重度静脉曲张、严重心肺功能不全、非胆源性急性胰腺炎、胆管狭窄或梗阻等。

对于该患者而言,行 ERCP 及EST是最适合的方法。

住院医师:

行ERCP治疗前、后需要注意那些事项?

主治医师:

ERCP也存在一定并发症,如急性胰腺炎,即ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)、消化道出血、消化道穿孔、胆管炎等。

因此术前需给予解痉、镇静类药物预防术中剧烈恶心、呕吐致贲门黏膜撕裂出血;切开要适度;操作要轻柔,防止内镜及器械对消化道管壁的损伤。 

术后需短暂应用喹诺酮类或头孢类等胆汁浓度高的抗生素预防感染。

主任医师:

同意主治医师分析。 

PEP是最常见的并发症。 

最新研究发现,ERCP术前应用非甾体抗炎药可有效预防PEP,可于术前0.5~1h用 50~100mg吲哚美辛栓直肠肛塞给药。 

ERCP下取石完成后应留鼻胆管引流管引流,术后应给予禁饮食、抗感染治疗。

对于操作难度大、操作时间长的患者可应用奥曲肽预防PEP。 

术后化验胰淀粉酶、脂肪酶、血常规等指标,并观察鼻胆管胆汁引流情况。 

拔除鼻胆管前需行鼻胆管造影检查,查看通畅情况,如十二指肠乳头引流通畅则拔除引流管。 

该患者术后化验有一过性淀粉酶升高,但无腹痛、呕吐等临床表现,继续给予抗感染、抑酸、抑制胰酶分泌等治疗,术后3d后行鼻胆管造影,如造影剂排空正常,可拔出引流管。

注意观察患者有无发热、腹痛等症状及复查实验室相关指标。

小结

患者ERCP术后3d行鼻胆管泛影葡胺造影显示胆道引流通畅(图3),遂拔除引流管。

术后无发热、腹痛,1周后复查肝功能、胰腺炎指标均正常,遂出院。

通过对该病例的详细分析,明确了临床上常见发热、肝功异常的常见原因,并对ERCP术的适应证、禁忌证、术后并发症及其术后临床观察、处理措施有了一定了解。

但是,每一例患者都有其个体化的特点,同一疾病亦会有不同表现,要针对每位患者的具体表现,结合病史、查体、实验室检查和辅助检查的特点,进行综合分析判断,才能得出正确的诊断,确定合理的诊疗措施。

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