病例：结核性脑膜炎抗结核后缘何反而加重？矛盾反应！（附指南PDF）

病例汇报

患者，女，31岁，越南胡志明市人。过去无相关的病史。

主诉：发热、头痛3周。

查体：生命体征平稳，神志不清，格拉斯哥昏迷评分13，无局灶性神经症状。

胸部X线：无肺结核或粟粒结核表现。

HIV-Ab：阴性。

个/mm3，中性粒细胞83%。

脑脊液生化：蛋白1.64g/L，葡萄糖0.47mmol/L(对应血糖5.8mmol/L)，乳酸8.72mmol/L。

CSF Ziehl-Neelsen涂片镜检：抗酸杆菌阳性。

CSF GeneXpert MTB/RIF：无利福平耐药突变。

诊断：结核性脑膜炎( tuberculous meningitis，TBM )。

颅脑MRI增强：表现不明显。

开始一线抗结核化疗：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。

8天后，脑脊液培养：结核完全敏感。

给予地塞米松渐减治疗，疗程8周。

An 8-week tapering course of dexamethasone or placebo was administered(this was a double-blinded allocation in a host leukotriene A4 hydrolase genotype stratified clinical tria）.

。

病情变化：

8周后，患者视力明显下降，色觉未受影响，临床症状表现为左侧第3、6颅神经麻痹。

复查脑MRI增强：广泛结核性渗出物充盈大脑的基底池，与TBM的严重矛盾反应一致。

Fig. 1. 

Sagittal and axial contrast-enhanced MRI images of a 31-year-old woman with TBM, before (A & B) and at the time of (C & D) a severe paradoxical reaction. Baseline sagittal (A) and axial (B) images show no neuroinflammatory features of TBM. 

Repeat imaging after 2 months shows extensive tuberculous exudate filling the cisterna pontis(anterior to the pons), interpeduncular cistern (anterior and superior to the pons), and cisterna ambiens (superior to the cerebellum), of the brain (C & D). 

Sagittal imaging (C) shows clear delineation between exudate-filled cistern and surrounding brain structures. 

Axial imaging (D) demonstrates a thick exudative ring with anterior projections,typical of basal exudate appearances in TBM.

处理方案：

给予大剂量静脉注射地塞米松（最初为0.4mg/kg/天，8周后逐渐减少），3~4周视力恢复正常。

临床警示：

在TBM中，矛盾的炎症反应是常见的，但很难预测。

严重时，可能导致严重的神经系统疾病和死亡。

其发病机制尚不确定，但往往被认为是宿主对死亡或即将死亡的分枝杆菌的过度免疫反应。

TBM广泛的矛盾反应包括结核球和蛛网膜炎，但梗阻性炎性基底渗出液具有高度特异性。

及时的宿主导向治疗，如皮质类固醇，可以减少永久性神经损伤的机会。

何为赫氏反应？

赫氏反应(Jarisch-Herxheimer reaction)最早由奥地利皮肤病学家Jrisch Adolf Henxheimer, Karl Henxheimer两兄弟在应用汞、砒霜及铋治疗梅毒过程中发现，患者表现为高热、大汗、盗汗、恶心及呕吐症状,皮肤病变扩大、恶化等,随着治疗进程的继续,上述反应消失、缓解,表现为一过性、 暂时性‘恶化”现象，此反应因发现者而命名,临床上应用抗生素治疗其他疾病时亦可发生。

此类反应发生在应用抗结核药物治疗结核病过程中,称类赫氏反应。

易被忽视，注意鉴别：

类赫氏反应出现在肺、胸膜腔、心包腔、淋巴结文献有不少报道，但在颅内、骨及骨关节，腹腔盆腔较少，其实类赫氏反应可以出现在多个器官，肺和胸膜腔多见，只是有些表现明显容易发现和诊断及鉴别，而在颅内表现在基础医院没有检查手段而被遗漏，而腹腔盆腔或骨关节、皮肤因表现不明显或检查不全面被忽视。

肺结核治疗中的类赫氏反应

在肺结核治疗中类赫氏反应临床表现为高热等结核中毒症加重，肺部结核病灶增多增大,新出现胸膜腔、心包、腹膜腔等浆膜腔积液或原有浆膜腔积液量增多，颈部、肺门和(或)纵隔、腹腔新生淋巴结肿大或原有淋巴结肿大急剧增大、软化。

但在新出现病灶内、浆膜腔积液中无结核菌存在。

且看一个病例：

图1-2为人院时图像。CT肺窗示右上肺后段少许渗出灶．纵隔窗示右侧胸腔积森。肝脏包膜下未见明显病灶；

图3-4为抗结核治疗后98d胸部和腹部CT片，右侧胸腔积液消失，右上肺胸膜下新出斑团块状影、同时右肝包膜下出现梭形低密度包块；

图5-6为右上肺新病灶出现后继续抗结核治疗5个月胸部和腹部CT片、显示右上肺病灶明显吸收。肝脏病灶消失。

他山之石，可以攻玉：

金蕊等对5618例肺结核化疗期中出现的56例类赫氏反应患者进行分析探讨，发现类赫氏反应发生常具有以下特点：

①发病年龄:以中青年为主，老年人少见。

②初治涂阳病例多发。

③多发生在抗痨治疗前2月内，抗痨方案均含有利福平及异烟肼等强杀菌剂。

④多发生在肺、脑、浆膜、淋巴结等处。

⑤虽然痰菌阴转，但结核中毒症状反而加重，血沉增快，影像学表现肺部、脑部病灶增大、增多，常伴浆膜腔积液及肺门、纵隔等处淋巴结肿大等。

⑥激素治疗有显著疗效，不需调整抗痨方案。

中枢神经系统结核病

治疗中的类赫氏反应

发生在中枢神经系统结核病变即结核性脑膜炎或结核性脑膜脑炎抗痨治疗中类赫氏反应则表现为颅高压症状、脑膜刺激症状加重,出现意识障碍或意识障碍加重,甚至形成脑疝，脑脊液中白细胞和蛋白上升, CT或MRI提示脑水肿加剧等,如处理不及时,可造成死亡。

他山之石，可以攻玉：

龙瑞银等通过12例TBM在治疗过程中出现类赫氏反应总结概括,临床诊断依据可概括为:

(1)多发生于初治的病例;

(2)发生在以利福平为主的强化治疗阶段;

(3)经正规抗结核治疗己日渐平稳后,而突然出现病情的恶化;

(4)在不改变原化疗方案的前提下继续治疗一段时间后病情逐渐好转;

(5)能明确地除外其它可能的合并症。

发病机制是什么？

目前人们对于TBM在治疗过程中出现类赫氏反应的机制尚不完全明了,但较为公认的是认为其发生可能与免疫机制有关。

• 结核杆菌细胞壁成分中含有的脂多糖是一种可以引发炎性和强烈免疫反应的诱导剂,TBM治疗初期,大剂量强力杀菌药物的联合运用,可在短期内将大量结核杆菌杀死,崩解的菌体碎片释放出大量的内毒素及抗原物质,使已处于高敏状态的脑膜与脑组织发生更为强烈的变态反应,导致局部血管的通透性增高,炎细胞渗出增加,在病灶处释放出大量的溶酶体从而造成局部组织细胞的液化、坏死,使原本已经平稳的病情进一步加重。

• 此外,TBM多伴有较难纠正的稀释性低钠血症,治疗初期,在积极脱水降颅压的同时未能及时有效地纠正和控制电解质紊乱造成低钠血症的进一步加重,从而加重了脑水肿,以至引起中枢神经系统病变的加重而出现意识状态的改变。

如何使用激素？

TBM患者常伴有明显的脑脊液炎症反应。

糖皮质激素作为抗结核治疗的辅助药物,可以缓解蛛网膜下腔的炎症,减轻脑和脊髓水肿,降低颅内压力,减轻小血管炎症,从而减少血流减慢对脑组织的损伤。

但糖皮质激素同时也会抑制免疫,导致结核分枝杆菌负荷增加,脑膜炎症减轻后会造成部分抗结核药物渗人蛛网膜下腔的能力减弱,并引起胃肠道出血、电解质失衡、高血糖和真菌或细菌感染。

随机双盲对照研究临床试验及系统综述表明，糖皮质激素能降低HIV阴性结核性脑膜炎患者的短期病死率抗结核治疗启动后，脑脊液炎症反应继续加重或颅内结核球扩大继发的症状加重，被称为矛盾现象。

矛盾现象或脊髓结核继发的急性脊髓压迫症患者亦可能通过糖皮质激素治疗获益。

2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南推荐意见:

推荐中枢神经系统结核病患者尤其是重症患者,以及抗结核治疗中出现矛盾现象( paradoxicreaction)、有脊髓压迫症状的患者接受辅助糖皮质激素治疗。

推荐地塞米松每日剂量从0.3-0.4 mg/kg起始，逐渐减停,通常疗程为4~8周。

脑内结核瘤患者接受辅助糖皮质激素治疗可能获益,疗程可酌情延长。

无效者，选用沙利度胺？

既往有病例报道显示，抗结核药物和大剂量糖皮质激素无效的结核瘤和视交叉结核患者使用沙利度胺会获益 ,但目前支持其作为常规治疗手段的依据尚不充分。

参考文献：【上下滑动查看更多】

[1] Donovan Joseph et al. Severe paradoxical reaction in tuberculous meningitis[J]. IDCases, 2021, 23 : e01009-.

[2] 赖桂萍,詹小涛,曹东晖. 结核性脑膜炎化疗中类赫氏反应的防治[J]. 当代医学,2012,18(5):33-34.

[3]金蕊,彭胜利,邹鹏. 结核病治疗中类赫氏反应的临床分析(附56例报告)[J]. 临床医药文献电子杂志,2015,2(31):6403-6404.

[4] 叶彩儿,李玉苹,叶民,等. 结核性胸膜炎治疗中矛盾反应的影像学表现[J]. 温州医学院学报,2008,38(1):69-71.

[5] 龙瑞银,黄军华,刘俊峰,等. 结核性脑膜炎治疗过程中出现的类赫氏反应12例分析[J]. 中国基层医药,2010,17(13):1855.

[6]中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专业委员会. 2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南[J]. 中华传染病杂志,2020,38(7):400-408. 

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