成人斯蒂尔病诊断及治疗指南
1.概 述
斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病(adult onset Still’s disease，AOSD)。
本病曾称为“变应性亚败血症”，1987年以后统一称为AOSD。
本病病因尚不清楚。
临床特征为发热、关节痛和(或)关节炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴系统损害。
由于无特异性的诊断方法和标准，诊断及鉴别诊断较为困难。
诸多资料证明某些疾病的早期阶段，如肿瘤、感染性疾病、类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎/多肌炎(PM/DM)、干燥综合征(SS)等风湿性疾病，酷似AOSD样的特征。故需排除肿瘤、感染以及其他结缔组织病后才考虑其诊断。
某些患者即便诊断为AOSD，也需要在治疗中密切随诊，以进一步除外上述疾病的可能。
本病男女患病率相近．散布世界各地，无地域差异。
好发年龄为16-35岁，亦可见到高龄发病。
2.临床表现
2.1症状和体征
2.1.1发热：
是本病最常见、最早出现的症状。
80％以上的患者呈典型的弛张热，体温常达39℃以上。
2.1.2皮疹：
是本病的另一主要表现，约见于85％以上患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹。
有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。
皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。
本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦消失。
2.1.3关节及肌肉症状：
几乎100％患者有关节疼痛，关节炎在90％以上。
膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指问关节亦可受累。
发病早期受累关节少，以后可增多呈多关节炎。
不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现关节僵直，畸形。
肌肉疼痛常见，约占80％以上。多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。
2.1.4咽痛：
多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，退热后缓解。
可有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗生素治疗无效。
2.1.5其他临床表现：
可出现周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛(少数似急腹症)、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎。
较少见的有肾脏损害、中枢神经系统异常、周围神经系统损害。
少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病。
2.2实验室检查
2.2.1血常规及红细胞沉降率：
在疾病活动期，90％以上患者中性粒细胞增高，80％左右的患者血白细胞计数≥15x10^9/L。
约50％患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。
可合并正细胞正色素性贫血。
几乎100％患者红细胞沉降率(ESR)增快。
2.2.2肝酶：部分患者肝酶轻度增高。
2.2.3血液细菌培养：阴性。
2.2.4类风湿因子(RF)和抗核抗体(ANA)：
阴性，仅少数患者可呈低滴度阳性。
血补体水平正常或偏高。
2.2.5血清铁蛋白(SF)和糖化铁蛋白：
SF升高和糖化铁蛋白比值下降对诊断AOSD有重要意义。
本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义。
糖化铁蛋白比值下降是本病的另一个实验窜特征，比SF更具特异性。
为了防止铁蛋白被蛋白水解酶降解，健康人铁蛋白的50％-80％被糖基化，本病由于糖基化的饱和作用使糖化铁蛋白下降至<20％，但是糖化铁蛋白不能作为评价疾病活动和疗效的指标，因为它在疾病缓解很多个月后仍然是减低的。
2.2.6滑液和浆膜腔积液：
白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。
3.诊断要点
3.1诊断标准
本病无特异性诊断方法，是建立在排除性诊断的基础上。
国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。
推荐应用较多的是美国Cush标准和H本标准(即Yamaguch标准)。
3.1.1 Cush标准
必备条件：
①发热≥39℃；
②关节痛或关节炎；
③RF<1：80；
④ANA<I：100。
另需具备下列任何2项：
①血白细胞≥15x10^9/L；
②皮疹；
③胸膜炎或心包炎；
④肝大或脾大或淋巴结肿大。
3.1.2 日本标准
主要条件：
①发热≥39℃并持续1周以上；
②关节痛持续2周以上；
③典型皮疹；
④血向细胞≥15x10^9/L；
次要条件：
④咽痛；
②淋巴结和(或)脾肿大；
③肝功能异常；
④RF和ANA阴性。
此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿性疾病。
符合5项或更多条件(至少含2项主要条件)，可做出诊断。
3.2 诊断及鉴别诊断
3.2.1诊断要点
如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。
①发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。
②皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。
③通常有关节痛和(或)关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。
④外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血堵养阴性。
⑤血清学检查：多数患者RF和ANA均阴性。
⑥多种抗生素治疗无效，而糖皮质激素治疗有效。
3.2.2鉴别诊断
在诊断AOSD之前应注意排除下列疾病。
3.2.2.1恶性肿瘤：
白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤。
AOSD患者65％可出现淋巴结病。
骨髓穿刺检查及淋巴结活检虽然在AOSD中无特异性，但本病诊断需排除其他疾病，对于反复发作、治疗效果不明显者，一定要多次行骨髓穿刺及淋巴结活检，以减少误诊、漏诊。
尤其应注意淋巴瘤。还有随访报道支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等。
常规体检基础上可予胸部X线片、腹部及妇科超声、胸腹部CT、肿瘤标志物等筛查肿瘤，骨髓穿刺、骨扫描是排除肿瘤的有效手段，必要时辅以胃镜及肠镜等内窥镜、正电子发射计算机断层扫描(PET)、淋巴结活检及皮肤活检等病理组织检查。
3.2.2.2感染性疾病：
在感染性疾病中要特别注意败血症、组织器官的脓肿和某些病毒感染。
病毒感染(乙型肝炎病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等)，亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症及其他细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病(Lyme病)，布鲁杆菌病，梅毒和风湿热等。
3.2.2.3其他结缔组织病：
RA、SLE、原发性SS、PM、混合性结缔组织病等，还有血管炎：如结节性多动．脉炎、韦格纳肉芽肿病、血栓性血小板减少性紫癜、大动脉炎等。
这些疾病有各自特点，对于持续有关节炎症状的患者，定期行x线摄片，RF、抗核周因子(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体等自身抗体检查除外RA，并观察AOSD是否向RA转化，抗核抗体谱(ANAs)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)等自身抗体的检查有助于鉴别诊断。
到目前为止尚未发现AOSD有相对特异的自身抗体出现，这对于与其他结缔组织病鉴别极为重要。
4.治 疗
本病尚无根治方法，但如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作、防止复发。
急性发热炎症期的治疗可首先单独使用非甾类抗炎药(NSAIDs)；
对单用NSAIDs不缓解，加用糖皮质激素，常用泼尼松0.5-1mg.Kg-1.d-1；
仍不缓解或激素减量复发，加用改变病情抗风湿药物(DMARDs)，首选甲氨蝶呤(MTX)；
病情控制不满意，在MTX基础上，联合其他DMARDs，部分难治或重症患者，可配合糖皮质激素冲击治疗，必要时予生物制剂。
缓解后逐个减停DMARDs，到单予MTX维持，同时递减激素用量，过渡到仅予NSAIDs，然后停药观察。
4.1 NSAIDs
急性发热炎症期的治疗可首先单独使用，约有1/4左右AOSD患者，经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。
一般NSAIDs需用较大剂量，病情缓解后应继续使用1-3个月，再逐渐减量。
定期复查肝功能、肾功能及血常规，注意不良反应。
4.2糖皮质激素
对单用NSAIDs无效，症状控制不好，常用泼尼松0.5-1mg.Kg-1.d-1，待症状控制、病情稳定1-3个月以后可逐渐减量，然后以最小有效量维持。
有系统损害、病情较重者应使用中到大量糖皮质激素。
病情严重者如顽固发热、重要脏器损害、严重血管炎、ESR极快、常规DMARDs联合治疗半年以上效果差，需用大剂量激素(泼尼松≥mg.Kg-1.d-1)，也可用甲泼尼龙冲击治疗，通常剂量每次500～1000 mg，缓慢静脉滴注，可连用3 d。
必要时1-3周后可重复使用，间隔期和冲击后继续口服泼尼松。
长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。
及时补充防治骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的双膦酸盐、活性维生素D。
4.3 DMARDs
激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者，应尽早加用DMARDs。
使用DMARDs时首选MTX；
单用MTX仍不缓解，或转入以关节炎为主要表现的慢性期时。在此基础上，采用联合其他DMARDs策略。
如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用或联合使用来氟米特(LEF)，在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。
常用的DMARDs如下。
4.3.1 MTX：
口服、肌肉注射或静脉注射均有效。
口服60％吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用。
临床多采用每周1次给药。
常用剂量为7.5-20mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。
常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制、肝功能受损和肺间质病变，也可引起流产、畸胎和影响生育能力。
服药期间，应定期查血常规和肝功能。
4.3.2 LEF：
剂量为10-20mg/d。
主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞、血小板下降等。
也有引起间质性肺炎的报道，服药初期应定期杏肝功能和血常规。
因有致畸作用，故孕妇禁服。
4.3.3抗疟药：
有氯喹(每片250 mg)和羟氯喹(每片100 mg或200 mg)2种。该药起效慢，服用后3以个月疗效达高峰，至少连服6个月后才能宣布无效，有效后可减量维持。
用法为：氯喹250 mg/d，羟氯喹200-400mg/d。
本药有蓄积作用，服药半年左右应查眼底。
另外，为防止心肌损害，用药前应常规查心电图，有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者应禁用。
其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。
国外报道羟氯喹安全性较氯喹明显提高。
4.3.4硫唑嘌呤(AZA)：
口服后约50％吸收。
常用剂量1-2mg.Kg-1.d-1，一般100 mg/d，维持量为50 mg/d。
不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括白细胞及血小板减少、贫血)、胃肠道反应有恶心、呕吐，可有肝损害等。
服药期间应定期查血常规和肝功能等，用药最初前8周，应每周至少复查全血细胞计数1次。
4.3.5柳氮磺吡啶(SASP)：
一般服用4～8周后起效。
从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。
使用方法：每日250～500mg开始，之后每周增加500 mg，直至每日2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。
主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有自细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。
服药期间应定期查血常规和肝功能。
4.3.6环孢素A(CsA)：
口服起始量为3～5mg.Kg-1.d-1，维持量为2-3mg.Kg-1.d-1。
常见的不良反应包括：高血压、肝毒性、肾毒性、神经系统损害、继发感染及胃肠道反应等。
此外，重症患者还可使用环磷酰胺(CTX)治疗。
CTX有冲击疗法及小剂量用法，两者相比较。
冲击疗法不良反应较小。
冲击疗法为500-1000mg/m2体表面积。每3-4周1次，均经静脉滴注。
小剂量为1～2mg.Kg-1.d-1，一般100 mg/d，维持量为50 mg/d。
常见的不良反应包括：恶心呕吐、骨髓抑制、出血性膀胱炎及膀胱癌(我国较少见)、肝损害及黄疸、脱发、感染、致畸和性腺抑制。
DMARDs用药过程中，应密切观察所用药物的不良反应，如定期观察血常规、ESR、肝功能、肾功能，还可定期观察血清铁蛋白，如临床症状和体征消失，血常规正常，ESR正常，血清铁蛋白降至正常水平，则提示病情缓解。
病情缓解后首先要将激素减量，但为继续控制病情，防止复发。
DMARDs应继续应用较长时间，剂量可酌减。
4.4生物制剂
是难治、复发、重症和高度活动的AOSD的治疗新途径，抗肿瘤坏死因子-α、抗白细胞介素(IL)-1受体制剂和抗IL-6受体制剂等国外已开始用于治疗AOSD。
4.5其他
部分植物制剂，如雷公藤多苷、青藤碱、白芍总苷已应用于多种风湿性疾病的治疗。
在本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用。
5.预 后
AOSD患者的病情、病程呈多样性，少部分患者1次发作缓解后不再发作，有自限倾向。而多数患者缓解后易反复发作。
还有慢性持续活动的类型，最终表现为慢性关节炎，出现软骨和骨质破坏，酷似RA。
需强调指出的是AOSD是一种排除性诊断的疾病，至今仍无特定的统一诊断标准。
即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后；且长期观察随访，注意转化为诸如肿瘤、感染和其他疾病等，从而修订诊断，改变治疗方案。