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肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制足产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。
ESBLs 是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。产 ESBLs 肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，对规范和提高我国产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。
二、产ESBLs肠杆菌科细菌的实验室检查
3.1 产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的治疗药物根据抗菌药物体外药敏情况、药物作用特点，可用于产 ESBLs 菌株感染治疗的主要抗菌药物包括以下。对产 ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，是目前治疗产 ESBLs 肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对产 ESBLs 菌株引起的重症脓毒症或脓毒性休克患者，可直接选用碳青霉烯类抗生素。目前临床应用的品种有：厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南。厄他培南常用剂量为 1.0 g 1 次 /d，亚胺培南、美罗培南和帕尼培南的常用剂量为 0.5 g 1 次 /8 h 或 0.5 g 1 次 /6 h，静脉滴注。比阿培南的剂量为 0.3 ~0.6 g 1 次 /8 h。中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增至 1.0 ~2.0 g 1 次 /8 h。
体外药物敏感试验显示，产 ESBLs 菌株对不同的复合制剂敏感性存在较大差异，对头孢哌酮 / 舒巴坦和哌拉西林 / 他唑巴坦敏感率达 80% 以上，对阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴坦和替卡西林 / 克拉维酸的敏感率低。因此，目前对产 ESBLs 菌株感染治疗有较好临床疗效的β- 内酰胺类 /β-内酰胺酶抑制剂合剂是头孢哌酮 / 舒巴坦和哌拉西林 / 他唑巴坦，但主要用于轻中度感染患者的治疗，且需适当增加给药剂量和次数。现有 2：1 和 1：1 规格，常用剂量为 3.0 g 1 次 /8 h（2：1 规格）或 2.0 g 1 次 /6 h（1：1 规格）；哌拉西林 / 他唑巴坦常用剂量 4.5 g 1 次 /6 h。对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林 / 克拉维酸。头霉素类对 ESBLs 稳定，对产 ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有较好的抗菌活性，但其耐药率明显高于碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮 / 舒巴坦和哌拉西林 / 他唑巴坦，可能与细菌合并存在其他耐药机制如外膜孔蛋白缺失等有关。因此，头霉素类可用于产 ESBLs 敏感菌株所致的轻中度感染患者的治疗，主要用于产 ESBLs 菌株感染的降阶梯治疗。氧头孢烯类抗生素对 ESBLs 稳定，体外试验表明其对产 ESBLs 的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌高度敏感，但体内抗菌活性不如碳青霉烯类及β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮 / 舒巴坦和哌拉西林 / 他唑巴坦），临床用于治疗产 ESBLs 细菌所致感染的报道并不多。目前推荐用于产 ESBLs 菌株导致的轻度感染或降阶梯治疗。临床品种主要为拉氧头孢和氟氧头孢，常用剂量 1~2 g 1 次 /12 h。产 ESBLs 菌株通常对氟喹诺酮类耐药，CHINET 资料显示，产 ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对环丙沙星的耐药率分别达 70% 和 30% 以上。因此氟喹诺酮类抗菌药物不适用于产 ESBLs 菌株的经验治疗。如体外药物敏感试验显示敏感，可用于产 ESBLs 菌株尿路感染的治疗，亦可作为产 ESBLs 菌株重症感染的联合用药。尽管产 ESBLs 菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因，但对该类药物的耐药率总体不高（约 10%），尤其是阿米卡星和异帕米星。临床上氨基糖苷类药物仅作为产 ESBLs 重症感染患者治疗的联合用药。产 ESBLs 菌株通常对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮 / 舒巴坦和哌拉西林 / 他唑巴坦敏感，少数产 ESBLs 菌株同时存在外膜膜孔蛋白的丢失时，可表现为碳青霉烯类抗生素耐药，可使用该类药物进行治疗。由于该类药物具有肾毒性和神经毒性，同时存在明显的异质性耐药，一般用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗。尽管对产 ESBLs 菌株有很高的敏感性，不常规使用于产 ESBLs 菌株感染的治疗。本类药物上市品种目前仅有替加环素，产 ESBLs 菌株包括碳青霉烯类抗生素耐药菌株对其敏感性高，目前批准的临床适应证有腹腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎（CAP）。有推荐该药用于产 ESBLs 菌株感染的治疗，但临床经验有限，有待更多的临床试验证实。本品在尿液中浓度较低，不用于治疗尿路感染；常规剂量给药时血药浓度低，不适合用于血流感染的治疗。体外药敏显示其对产 ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，磷霉素尿液浓度高，国际上主要推荐该药作为非复杂性尿路感染的治疗药物，二项开放研究结果显示治疗下尿路感染有效率达 90% 以上，对于下尿路感染除使用静脉制剂外可使用口服制剂磷霉素氨丁三醇。磷霉素对于其他系统产 ESBLs 菌株引起的感染也有一定疗效，但不作为首选。产 ESBLs 大肠埃希菌对其敏感性高，该药仅在尿液巾可达有效浓度，故仅用于轻症尿路感染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受性并不理想。第三代、第四代头孢菌素对产 ESBLs 菌株的抗菌活性存在明显的接种效应，因此 CLSI 曾规定凡产 ESBLs 菌株均视为对所有头孢菌素耐药，即使体外敏感也不推荐用于临床治疗。近年研究结果显示产 ESBLs 菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌 MIC 值的相关性更为密切，而非是否产 ESBLs。2010 年 CLSI 更改了肠杆菌科细菌对头孢菌素类药物敏感试验的判断标准，降低敏感折点的 MIC 值。对于是否可用头孢菌素治疗体外药敏试验显示为敏感的产 ESBLs 细菌感染，目前临床证据很少。为保证临床疗效，建议获得确切的药敏资料，显示高度敏感（MIC≤2 μg/ml）的情况下才使用相应头孢菌素。至少不应使用头孢菌素类治疗产 ESBLs 细菌引起的严重感染。肠杆菌科细菌感染抗菌治疗需根据细菌耐药性选择不同的抗菌治疗方案，其中产 ESBLs 是肠杆菌科细菌最常见和最重要的耐药机制，因此在肠杆菌科细菌感染经验用药时需认真评估细菌产 ESBLs 的危险因素结合病情严重程度选择合适抗菌治疗药物。产 ESBLs 细菌感染的主要危险因素包括反复使用抗菌药物、留置导道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等）、存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道）、既往曾有产 ESBLs 细菌感染、反复住院（包括护理中心）、曾入住重症监护病房（ICU）、老年人、基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）、呼吸机辅助通气等。如果患者不存在上述危险因素，由肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖 ESBLs。感染患者的严重程度是选用抗菌药物的重要参考依据之一，因此，每位感染患者在决定抗菌治疗方案时，在评估病原体和耐药性的同时需评估患者感染的严重程度。重症感染是指由感染引起的重症脓毒症和脓毒性休克的患者。目前感染病情严重程度的评估主要参照 2012 年国际脓毒症指南进行评估。2012 年国际脓毒症指南将感染按患者的病情轻重分为脓毒症（sepsis）、重症脓毒症（severe sepsis）和脓毒性休克（sepsis shock）。
3.4 产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗原则应综合考虑感染的肠杆菌科细菌的耐药性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。（1）早期进行规范的细菌培养及药敏试验，确定患者是否存在产 ESBLs 细菌感染。在细菌培养结果报告前，抗菌药物经验治疗需要综合考虑当地 ESBLs 发生率、感染来源（医院或社区获得）及 ESBLs 危险因素等，评估感染的肠杆菌科细菌 ESBLs 发生的可能性大小，结合感染严重程度决定选用的抗菌药物。对于重症感染如产 ESBLs 细菌所致血流感染或腹腔、泌尿道等感染继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者寅选用碳青霉烯类抗生素；产 ESBLs 细菌所致轻中度感染（包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、HAP 等局部感染）可结合当地药敏情况或药敏结果选用头孢哌酮 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦、头霉素类等，疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗生素。（4）根据患者的病理生理状况及抗菌药物药动学 / 药效学（ PK/PD）特点，确定抗菌药物的最佳给药方案，包括给药剂量、间期和恰当的疗程，头孢哌酮 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦需适当增加给药剂量和给药次数。极大多数产 ESBLs 细菌感染的治疗仅需单药治疗，仅少数严重感染患者尤其是存在合并非发酵菌感染危险因素的患者可联合用药如碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦联合喹诺酮类或氨基糖苷类。产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染临床决策流程图见图 1。
3.5 主要感染类型产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的治疗血流感染包括医院获得血流感染和社区获得的血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。至于如何选择抗菌药物需结合当地流行病学资料、患者之前用药情况、细菌药敏结果以及患者病情严重程度等综合考虑。近期发表的 Vardakas 关于碳青霉烯类抗生素和其他药物比较治疗产 ESBLs 菌血症的荟萃分析认为碳青霉烯类抗生素相对非β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂，不管目标性还是经验性治疗，病死率都明显降低。碳青霉烯类抗生素相对β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂，二者治疗结果上无明显差异，分析结果提示碳青霉烯类抗生素是经验性治疗的首选，在耐药率低的区域，β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。当怀疑急性细菌性颅内感染时，应尽快采集血培养及进行脑脊液常规、生化及培养，有时需结合颅脑 CT 检查。此外，应及时应用经验性抗感染治疗。针对产 ESBLs 大肠埃希菌等肠杆菌科细菌相关的颅内感染，应用三代头孢菌素将会造成治疗失败。文献报道，目前过半的病例采用易透过血脑屏障的碳青霉烯类抗生素治疗且疗效较好。此外，针对难治性的产 ESBLs 细菌相关的颅内感染，也有应用替加环素成功的病例。肠杆菌科细菌可引起呼吸道感染，包括肺实质感染和气道感染，以及发生在胸腔的感染包括脓胸和纵隔炎。肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体，痰液标本易被口咽部细菌污染，须区分污染、定植和感染 3 种情况。无论是 CAP 还是 HAP，单就临床特征并不能判断肠杆菌科细菌的感染。通常情况下需要住院但不需要人 ICU 的有基础心肺疾病的老年 CAP、需要住院但不需要人 ICU 的 COPD 急性加重、早发的 HAP，国内外指南推荐起始经验性治疗覆盖肠杆菌科细菌，但一般并不需要覆盖产 ESBLs 肠杆菌科细菌；在重症 CAP 和晚发 HAP 需要覆盖非发酵菌如铜绿假单胞菌时，由于推荐碳青霉烯类或选择β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂如头孢哌酮 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦，事实上同时覆盖了产 ESBLs 的肠杆菌科细菌。目前国内外的下呼吸道感染指南，并没有单就覆盖产 ESBLs 肠杆菌科细菌作出分层，因此在考虑有肠杆菌细菌感染可能时，需要评估产 ESBLs 的风险。肠杆菌科细菌很容易在下呼吸道分离到，持续培养阴性，肠杆菌科细菌作为病原的可能性很少，应调整治疗方案。腹腔感染按发病场所可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染；按感染部位可分为腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、阑尾炎、肝或（和）脾脓肿等。对于产 ESBLs 肠杆菌科细菌所致的轻至中度腹腔感染，可选用头孢哌酮 / 舒巴坦、哌拉西林 / 他唑巴坦或头霉素。腹腔感染继发重症脓毒血症或脓毒性休克的患者选用碳青霉烯类抗生素。感染病灶的清除和引流极为重要，需要对感染病灶进行外科干预的患者，应及时进行外科干预。尿路感染又称泌尿系感染，包括单纯性尿路感染和复杂性尿路感染，其中复杂性尿路感染往往有泌尿系的潜在基础疾病（解剖结构异常或功能障碍）。产 ESBLs 肠杆菌科细菌引起的急性单纯性下尿路感染可选用呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇口服治疗；存在产 ESBLs 细菌耐药危险因素的复杂性尿路感染，可选择β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、呋喃妥因或磷霉素，继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者可直接选用碳青霉烯类抗生素。中性粒细胞缺乏指绝对中性粒细胞计数（ANC）<0.5×10e9/L，或预期 48 h 后 ANC 减少至 <0.5×10e9/L；严重中性粒细胞缺乏指 ANC<0.1×10e9/L。中性粒细胞缺乏伴发热是指中性粒细胞缺乏患者单次口温测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过 1 h。但是对于一般情况不佳的患者，尤其是老年患者应重视感染时可能无发热或者低体温的可能。10% -50% 的实体瘤患者和 >80% 的造血系统恶性肿瘤患者在≥1 个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。在国内的医疗条件下，当出现中性粒细胞缺乏时，感染发生率可能达到 95.3% - 98. 1%；而血液肿瘤患者出现中性粒细胞缺乏伴感染中，大肠埃希菌和克雷伯菌 ESBLs 阳性率分别达到 50% - 60% 和 40% -50%，病死率高达 11. 0%。在抗菌药物选择时，应按照《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》将中性粒细胞缺乏伴发热患者进行危险度分层治疗 。
对于同时有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，如果针对产 ESBLs 肠杆菌科细菌抗感染治疗效果不佳，应将抗感染方案扩展至确保能足够覆盖可能产生其他耐药机制的革兰阴性菌和革兰阳性球菌以及厌氧菌和真菌等。（一）抗生素临床管理和控制，减少产 ESBLs 肠杆菌科细菌的产生抗生素临床管理（ antibiotic stewardship）是指医疗机构持续努力地优化抗生素的临床应用以改善疾病预后、确保疾病治疗符合成本效益原则的同时，减少其不良事件包括细菌耐药的发生。研究证明有效的抗生素管理在控制细菌耐药中发挥重要作用。应对产 ESBLs 肠杆菌科细菌流行的主要抗生素管理策略如下。
（1）加强抗菌药物合理应用的教育：持续不断开展抗菌药物合理应用的教育和继续教育，从总体上减少抗生素使用，提高抗生素合理使用水平。（2）正确的诊断是正确治疗的前提：感染病的临床多样性和复杂性使其正确诊断并非易事，应不断提高诊断水平。（3）努力实现经验性治疗和目标治疗的统一：感染性疾病，经验性治疗占有重要地位，但是临床医生必须为从经验性治疗向目标治疗过渡创造条件。必须在经验治疗前为微生物科提供高质量的标本。（4）努力做到耐药背景下经验性抗感染治疗的个体化：临床医生应该努力培养“评估病原体”和“评估耐药性”的能力。“估计病原体”需要在了解和掌握感染部位病原学流行病的基础上、结合患者的特殊修正因子对病原学作出个体化评估，并在此基础上努力培养从病原学角度认识感染性疾病的能力，尽力避免动辄覆盖“所有病原体”的尴尬。“评估耐药性”需要了解当地细菌耐药性监测的流行病学结果，并在此基础上对发生耐药菌感染危险因素进行分层诊断。
（6）针对 ESBLs 的暴发流行的治疗性替换（ therapeutic substitution）：治疗性替换是指针对一定范围内出现的耐药菌暴发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性替换原来的抗感染方案。针对暴发流行的三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌，进行了许多抗生素替换研究，表明作为治疗性替换的药物中，β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂可能是比较理想的。虽然这种替换策略不可能彻底解决耐药问题，但是，在我国 ESBLs 高发生率的背景下替换策略值得思考。
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