感染性心内膜炎的诊断与治疗（ESC指南）
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感染性心内膜炎（infectious endocarditis，IE）
IE是一种致死性疾病，虽然其治疗获得了进展，但死亡率仍居高不下，还会导致各种严重并发症。
由于多种进展，2015年欧洲心脏病学会（european society of cardiology，ESC）更新了原来的指南。
除瓣膜手术后获得的病理学诊断外，临床实践中IE的诊断通常依据感染综合征和近期心内膜受累感染的关联性作出判断。
以上是各种诊断标准的基石，但也会导致IE诊断出现困难，因此，2000年推荐修订的 Duke诊断标准用于分类诊断。
Duke诊断标准基于临床、超声心动图和生物学检查结果、血培养和血清学检查结果制订，该标准在流行病学研究随访结束时的评价发现，该分类的总体敏感度为80％。
在临床实践中，修订后的Duke诊断标准的早期诊断准确性较低，尤其是对于人工瓣膜性心内膜炎（prosthetic valve endocarclilis，PVE）和起搏器或置入式除颤仪电极IE患者（30％的病例超声心动图结果正常或不确定）。
最近影像技术的进步改善了心内膜受累感染和IE心外并发症诊断的准确性，最近的研究结果显示，心脏（或全身）CT扫描、头颅MRI、18F－FDG PET/CT和核素标记的白细胞SPECT/CT可能提高无症状血管并发症（栓塞事件或感染性动脉瘤）以及心内膜病变的检出率。
以上影像检查结果可能提高了Duke修订标准对疑难病例诊断的敏感度。
修订后Duke诊断标准的IE定义包括：
（1） 明确的IE，
①病理诊断标准，赘生物、栓塞后赘生物或心内脓肿标本的培养或组织学检查发现微生物；组织学检查明确的病变、赘生物或心内脓肿显示活动性心内膜炎。
②临床诊断标准，2项主要标准，或1项主要标准合并3项次要标准，或5项次要标准。
（2）可能IE，1项主要标准合并1项次要标准，或3项次要标准。
（3）排除IE，其他疾病诊断明确，或抗菌药物治疗≤4d则疑似IE的症状消退，或抗菌药物治疗≤4d时手术或尸检无IE 的病理学证据，或不符合上述可能IE诊断标准。
鉴于最近发表的资料，写作组建议诊断标准中添加另外3项要点：
（1）心脏CT发现的瓣周病变应考虑为主要标准；
（2）疑似PVE时，18F－FDG PET/CT（仅适用于人工瓣膜植入3个月以上者）或放射标记白细胞 SPECT/CT检查显示植入物周围炎症异常活跃，应该考虑为主要标准；
（3）仅通过影像检查发现的近期栓塞事件或感染性动脉瘤（无症状事件），应该考虑为次要标准。
如下为2015 年ESC修订的IE诊断标准术语定义。
主要诊断标准：
（1）血培养阳性IE。
①不同时间2次取样血培养结果显示，符合IE的典型微生物，如草绿色链球菌、解没食子酸链球菌（牛链球菌）、HACEK组微生物、金黄色葡萄球菌，或无原发病灶时社区获得性肠球菌；
或②持续血培养阳性显示符合 IE 的病源微生物，取样间隔＞12h 的≥2次血培养阳性，或所有3次或4次不同时间大部分血培养为阳性（首次和最后1次抽血取样间隔≥1h）；
或③单次血培养伯纳特立克次体阳性或逆相ⅠIgG 抗体滴度 ＞1∶800。
（2）影像学阳性IE。
①超声心动图结果阳性IE，包括赘生物、脓肿、假性动脉瘤、心内瘘管、心脏瓣膜穿孔或动脉瘤、新出现的人工瓣膜开裂；
②18F－FDGPET/CT（仅适用于人工瓣膜植入3个月以上）或放射标记白细胞 SPECT/CT检查显示人工瓣膜周围炎症异常活跃（修订部分）；
③心脏CT显示明确的瓣周病变（修订部分）。
次要诊断标准：
（1）易患因素，如易患心脏病或注射吸毒；
（2）体温＞38 ℃的发热；
（3）血管表现（包括仅通过影像检查出的血管病变），如重要动脉栓塞、脓毒性肺梗死、感染（真菌）性动脉瘤、颅内出血，结膜出血、Janeway 损害；
（4）免疫表现，如肾小球肾炎、Osler 结节、Roth 斑和类风湿因子；
（5）微生物学证据，如血培养阳性但不符合上述主要标准，或血清学证据提示符合 IE 病原体的活动性感染。
新的 ESC 诊断流程，包括 ESC 2015 年修订后的诊断标准，见图。
IE的诊断仍然是基于Duke标准，超声心动图和血培养具有重要作用。
当诊断不确定甚至排除IE，但临床仍然高度疑似时，应反复进行超声心动图检查或血培养，并使用其他影像技术（心脏CT，18F－FDG PET/CT 或放射标记白细胞 SPECT/CT）以明确心脏是否感染受累，或应用影像技术［头颅MRI，全身CT和/（或）PET/CT］显示是否存在栓塞事件。以上新型检查的结果整合于ESC2015 修订的诊断标准中。
已经证明18F－FDG PET/CT或放射标记白细胞SPECT/CT在心血管电子置入装置的IE诊断中具有价值，但资料不足以使其成为起搏器或除颤器电极IE的具体诊断标准。
总之，超声心动图、阳性血培养以及临床特征仍然是 IE 诊断的基础。
血培养阴性者，需要进一步微生物学检查。
新型影像学检查（MRI、CT、PET/CT）可提高Duke诊断标准的敏感度，当 TTE/TOE 检查结果阴性或可疑阳性时，以上影像学检查可明确诊断栓塞事件和心脏受累感染情况。
虽然这些诊断标准非常有用，但不能替代“心内膜炎团队”的临床判断。
1.抗菌药物治疗总体原则
IE 的治疗是否成功取决于抗菌药物对微生物的根除情况，手术有助于根除微生物。
氨基糖苷类抗菌药物与细菌胞壁抑制剂具有协同杀菌作用，可缩短治疗时间。
抗菌药物可抑制耐药菌生长，但当治疗停止后耐药菌恢复生长。
缓慢生长和休眠的微生物对多数抗菌药物（某种程度除利福平外）显示出耐药表型，其出现在赘生物和人工瓣膜上则提示需要延长治疗时间 （需治疗6 周）。
携带突变基因的某些细菌，在活动生长期或静止期（休眠期）均耐药。
治疗耐药微生物时，杀菌药物联合应用效果优于单药治疗。
人工瓣膜性心内膜炎（prosthetic valve endocarclilis，PVE）的药物治疗时间（至少 6 周）应该较自身瓣膜性心内膜炎（native valve endocarditis，NVE）（2 ～6 周）更长，其他相似，但葡萄球菌感染PVE治疗方案应包括利福平（当菌株易感时）。
抗菌药物治疗期间，需要人工瓣膜置换的NVE者，术后抗菌药物治疗方案应该按NVE推荐方案给予。
无论NVE还是PVE，治疗持续时间应从有效抗菌药物治疗的第1日而非手术日算起。
瓣膜培养阳性者需重新开始新的疗程，选择何种抗菌药物应依据最新复苏菌株的敏感性而定。
氨基糖苷类抗菌药物不推荐用于葡萄球菌感染NVE的治疗，其用量为1日1次，以减少肾毒性。
利福平应仅用于异体物感染，如有效抗菌药物使用3～5d后的PVE。
达托霉素和磷霉素推荐用于葡萄球菌性心内膜炎的治疗；奈替米星为治疗青霉素敏感的口腔和消化链球菌的备选方案。
达托霉素必须给予高剂量并联合第2种抗菌药物；对葡萄球菌IE的最佳治疗和经验性治疗仍然存在争议。
一旦重症感染的相关并发症得到控制，可考虑门诊静脉抗菌药物巩固治疗。
抗菌药物治疗的总体原则为早期、足量、长程、杀菌药物联合。
2.不同类型微生物感染的抗菌药物治疗
急性重症患者经验性治疗建议的方案总结如下。
社区获得性NVE或晚期PVE（术后≥12个月）：
氨苄青霉素联合（氟）氯唑西林或苯唑西林以及庆大霉素（Ⅱa C 级）；
青霉素过敏者：万古霉素联合庆大霉素（Ⅱb C 级）。
早期PVE（术后 ＜12个月）或医院和非医院内医疗相关IE：
万古霉素联合庆大霉素和利福平（利福平仅用于PVE）（Ⅱb C 级），当甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染率＞5％时，医疗相关IE应用氯唑西林联合万古霉素，直到最后鉴定识别为金黄色葡萄球菌。
如果最初血培养阴性，且治疗无临床反应，考虑为血培养阴性的感染性心内膜炎（blood culture－negative infective endocarditis，BCNIE），需手术进行分子诊断与治疗，必须扩展抗菌药物治疗谱，抗菌谱应包括血培养阴性病原菌，药物包括强力霉素、氟喹诺酮类抗菌药物等。
NVE和晚期PVE的治疗方案应覆盖葡萄球菌、链球菌和肠球菌；
早期PVE或医疗相关IE的治疗方案应覆盖耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌，最好包括非HACEK革兰阴性菌。
口腔链球菌和牛链球菌组可使用青霉素G、阿莫西林或头孢曲松进行治疗，NVE治疗时间为4周而PVE治疗时间为6 周；
无并发症NVE联合庆大霉素或奈替米星治疗时，疗程可缩短至2 周。
β－内酰胺类抗菌药物过敏者可使用万古霉素，并可选择替考拉宁作为替代治疗药物。耐青霉素口腔链球菌的抗菌药物选择与上述大致相似，应用氨基糖苷类抗菌药物的时间至少2周，部分患者可单独使用克林霉素或氨基糖苷类抗菌药物。
关于高度耐药菌，选择抗菌药物治疗的经验极少，可能首选万古霉素（联合氨基糖苷类抗菌药物）；
关于达托霉素治疗的经验有限，而肺炎链球菌、β溶血性链球菌抗菌药物（使用庆大霉素2周）、颗粒链球菌属和乏养菌属（该2种菌需联合氨基糖苷类抗菌药物2 周）的治疗与上述相似。
甲氧西林敏感葡萄球菌建议使用（氟）氯唑西林或苯唑西林，但PVE者联合庆大霉素（庆大霉素通常使用2周）和利福平。
青霉素过敏或耐甲氧西林葡萄球菌建议使用万古霉素；
而青霉素过敏但甲氧西林敏感而无过敏反应者则使用头孢菌素类抗菌药物，替代治疗可选择达托霉素，并建议联合氯唑西林或磷霉素。
金黄色葡萄球菌NVE的替代治疗为复方磺胺甲唑联合克林霉素。
青霉素过敏或耐甲氧西林葡萄球菌 PVE 患者可选用万古霉素联合利福平和庆大霉素；
而青霉素过敏、甲氧西林敏感而无过敏反应的 PVE 患者可头孢菌素类联合利福平和庆大霉素。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可使用万古霉素与达托霉素，但达托霉素需要给予合适的剂量，并应联合其他抗菌药物。
耐万古霉素金黄色葡萄球菌感染的NVE患者可选用达托霉素联合β－内酰胺类或磷霉素，耐万古霉素金黄色葡萄球菌感染的PVE 患者可联合庆大霉素和利福平。
其他方法包括磷霉素联合亚胺培南，PBP2a亲和力比较好的新型β－内酰胺类抗菌药物如头孢洛林，奎奴普丁－达福普汀联合和不联合β－内酰胺类抗菌药物，β－内酰胺类 ＋ 唑烷酮（利奈唑胺），β－内酰胺类抗菌药物联合万古霉素，高剂量的复方磺胺甲噁唑和克林霉素等。
消除肠球菌IE感染需要2种细胞壁抑制剂联合应用（如氨苄青霉素加头孢曲松钠，抑制青霉素结合蛋白互补而协同）或1种细胞壁抑制剂与氨基糖苷类抗菌药物联合长时间使用协同杀菌，或万古霉素联合庆大霉素（庆大霉素耐药用链霉素替代）。
β－内酰胺类抗菌药物耐药用氨苄西林舒巴坦替代氨苄西林，或用阿莫西林克拉维酸替代阿莫西林；或使用万古霉素为基础的治疗方案。
其可能对多种药物耐药，包括氨基糖苷类［高水平氨基糖苷类耐药 （high－level aminoglycoside resistance，HLAR）］、β－内酰胺类抗菌药物和万古霉素；
推荐治疗为达托霉素联合氨苄西林、利奈唑胺、喹奴普丁－达福普汀或其他联合用药（如达托霉素联合厄他培南或头孢洛林）。
BCNIE 的治疗如下：
（1）布鲁菌感染则给予强力霉素联合复方磺胺甲噁唑和利福平持续口服≥3～6个月（最初几周可选择加用链霉素）。
（2）对伯纳特立克次体（Q热病原体）感染使用强力霉素联合羟氯喹口服＞18个月。
（3）巴尔通体治疗则使用强力霉素口服持续4周，联合庆大霉素2周。同时文献还报道多种其他治疗方案，如氨基青霉素类或头孢菌素类联合氨基糖苷类抗菌药物等。
（4）军团菌持续使用左氧氟沙星≥6周或克拉霉素静脉滴注2周，然后口服4周联合利福平。
（5）支原体属使用左氧氟沙星≥6月（或莫西沙星、环丙沙星）。
（6）惠普尔养障体感染则强力霉素联合羟氯喹口服持续≥18个月；
中枢神经系统受累的病例，给予强力霉素治疗基础上必须加用磺胺嘧啶；
1种替代治疗为头孢曲松持续 2～4周或青霉素G 联合链霉素2～4周，随后口服复方磺胺甲唑，有文献报道，应用该药长期治疗（＞1年）获得了成功。
革兰阴性菌和真菌性 IE选择相应药物治疗 。
3.手术疗法
术前用胸外科协会心内膜炎计分系统和 De Feo 计分系统预测活动性IE手术死亡率。
依据指南或具体临床情况，通过冠状动脉造影或高分辨率CT评价冠状动脉疾病，及早根除 IE原发病灶。
经食管超声心动图 （transoesophageal echocardiography，TOE）可用于术中指导手术操作、评价结果以及术后早期随访。
手术的2个主要目的是完全切除感染组织和心脏形态学重建（包括受累瓣膜的修复和置换）。
只要感染局限于瓣尖或瓣叶，便可进行瓣膜修复或置换，应尽可能瓣膜修复。
为了避免局部感染失控复杂病例的瓣周漏，彻底清除感染后进行瓣膜置换或相应缺损的修补，确保瓣膜稳固。
小的脓肿可直接缝合，但较大的孔洞应引流至心包或血循环系统。
由经验丰富团队进行二尖瓣 IE手术，80％的患者可获得成功的瓣膜修复。
早期手术修复率达61％～80％，并可改善住院和长期生存率，如果患者不合并心力衰竭同时感染得到控制，可以进行延期手术。
如果清除感染后需要人工瓣膜则可确保瓣环重建或加固。
由于二尖瓣同种移植物或肺动脉自体移植物（Ross Ⅱ手术）修复的可用性差、手术技术难度大，故其应用受到了限制。
主动脉瓣 IE 者可选择机械或生物主动脉瓣置换技术。
多达33％的患者能够在技术水平高的中心实现IE主动脉瓣的修复，但目前主动脉瓣修复的经验有限，且无证据显示主动脉瓣膜修复较置换可改善预后。
瓣环脓肿建议使用冷冻或消毒的同种移植体，以降低持续或反复感染的风险，同种移植物较人工瓣膜更优选，尤其是主动脉根部脓肿时更是如此。
但是如果需要环形脓肿彻底清创，随后进行人工机械瓣膜置换与异种移植物的效果相似。
PVE或广泛主动脉根部破坏导致主动脉心室连续性中断的患者，可能优先选用同种移植物或无支架异种移植物。
广泛双瓣膜 IE建议选择主动脉－二尖瓣整套同种移植物。
经验丰富的术者，会将Ross 手术用于儿童、青少年或年轻成人，个别特殊病例反复手术不能根除持续或复发性 PVE者，可以考虑心脏移植。
术后治疗应遵循瓣膜手术后的通常推荐，但也应考虑IE的特性；严密监查并积极治疗术后并发症。
心力衰竭、感染失控、全身性栓塞为IE 的3大主要并发症，需早期手术；其他并发症如神经系统并发症、感染性动脉瘤、脾脏并发症、心肌炎和心包炎、心律失常和传导阻滞、肌肉骨骼表现、急性肾衰竭等，可进行个体化治疗。
内容摘自：梁峰,胡大一,沈珠军,等. 2015年欧洲心脏病学会关于感染性心内膜炎诊断及治疗指南的解读[J]. 中国医院用药评价与分析,2017,17(2):160-166.
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