β-内酰胺类药物治疗重症感染（指南优化要点）

重症患者是感染的高发人群，感染一直是导致重症患者死亡的重要病因。研究显示，全球重症患者的感染率超过50%，病死率较非感染者高。重症患者原发病较重，并发症多，受损脏器广泛^[1]。过去几十年，危重病治疗有了进展，感染治疗的基础是初始抗生素治疗和感染源的控制，这些措施能改善临床治愈率和生存率。

在治疗感染的众多药物中，β-内酰胺类抗菌药物是重症监护病房（ICU）中最常用的抗菌药物。ICU患者的许多病理生理特征可能导致抗菌药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）差异，从而导致β-内酰胺类抗菌药物剂量不足。

因此， 法国麻醉和重症医学学会/法国药学和治疗学会（SFPT/SFAR）为优化ICU患者的β-内酰胺类药物给药方案，制定并优化了β-内酰胺类药物治疗重症感染指南，以指导临床实践^[2]。

β-内酰胺类药物的药代动力学变化的影响因素

药代动力学（PK）主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的动态规律，为确定临床用药方案、预测药物的疗效和毒性以及合理用药有着重要意义。而哪些因素可导致β-内酰胺药物的药代动力学发生变化？指南提出了如下推荐建议。

重症感染（如脓毒症）常发生低蛋白血症，涉及多重发生机制。低蛋白血症是临床上较为常见的合并症，多见于危重症患者，重症患者中发生率达30%-50%。其中脓毒症患者的白蛋白浓度可能会降低更多^[3,4]。

重症感染患者可能出现低蛋白血症，低蛋白血症可能影响抗菌药物的清除率及血清浓度。低蛋白血症可使游离抗菌药物浓度升高，从而使抗菌药物的清除率出现不同程度的升高。此外，低蛋白血症还可增加抗菌药物的表观分布容积（Vd ），进一步减低血清药物浓度。可见，低蛋白血症对抗菌药物的药动学影响非常重要，但很少被临床医生关注^[3]。

重症感染发生低蛋白血症时，对于高蛋白结合率（PB）的β-内酰胺类药物，需调整剂量，危重症患者推荐TDM^[3]。重症感染发生低蛋白血症时，不同蛋白结合率的β-内酰胺类药物调整如下：

• 对于低PB的抗菌药物(如美罗培南等)：无需调整给药方案；

• 对于高PB的抗菌药物(如厄他培南、头孢哌酮等)，需要调整剂量。危重症患者推荐TDM：需调整剂量；治疗危重患者时推荐进行TDM ，同时监测血浆白蛋白浓度，根据结果调整用药剂量、频次和滴注时间等。

如何定义β-内酰胺类药物的PK/PD的达标值?

近年来，细菌耐药现象日趋严重，优化使用现有抗菌药物、减少细菌耐药的发生已备受关注，特别是针对抗菌药物PK/PD的研究，旨在最大化抗菌药物的体内杀菌效果，以获得最佳的临床疗效，避免耐药菌产生。对此，指南对β-内酰胺类药物PK/PD进行了优化。

• 当β-内酰胺类的PK/PD 为50%-70% fT＞MIC时，保障杀菌活性；

• 当PK/PD为100% fT＞MIC时，可改善ICU患者的临床结局。对于ICU患者而言，可能需要更高PK/PD值；

• 当PK/PD为100%fT＞4-8xMIC时，可获得最佳细菌学应答和最佳临床应答，同时能有效减缓耐药风险；

图1. 当PK/PD为100%fT＞4-8xMIC时的效果

• 对于未验证过毒性阈值浓度的β-内酰胺类抗菌药物，当%fT＞8xMIC时，神经毒性风险显著增加^[5]。

此外，不同类型β-内酰胺类药物诱发惊厥活性比较，美罗培南诱发惊厥活性低，仅为青霉素G的16%^[5]。惊厥性癫痫是癫痫的一种类型，惊厥时间过长可能导致不可逆性脑损伤和重要脏器功能损伤。

图2.与青霉素G相比，不同类型的β-内酰胺类药物的诱发惊厥活性

如何优化β-内酰胺类药物的给药方案？

β-内酰胺类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物，通过延长药物与致病菌的接触时间、血药浓度高于MIC的时间，有利于加强杀菌作用，提高临床疗效。因此，指南对β-内酰胺类药物给药方案进行了优化。

需注意，保留肾功能的重症感染患者, 由于β-内酰胺类药物浓度可能存在不足，建议治疗开始时，增加初始给药剂量。因为重症感染患者可能存在器官功能衰竭的现象，如果给药剂量大，可能引发急性肾损伤，导致β-内酰胺类药物的清除率下降。

重症脓毒症患者采用β-内酰胺类药物连续输注效果如何？

对于重症脓毒症患者采用β-内酰胺类药物连续输注的效果，可谓是如同珠峰循证之旅。在经历了BLING-Ⅰ、BLING-Ⅱ、BLING-Ⅲ和BLSS研究后，β-内酰胺类药物连续输注在重症脓毒症患者治疗中的显著效果终于获得公认。

图3.β-内酰胺类药物连续输注治疗重症脓毒症的相关研究

其中，作为板上定钉的BLISS研究，是一项前瞻性、双中心、开放性随机对照研究^[6]，比较了连续输注对比间歇输注β-内酰胺类药物治疗140例未接受肾脏替代治疗的重症脓毒症患者的临床疗效。结果显示，与间歇输注相比，延长β-内酰胺类药物输注能显著提高患者在随机治疗后第1/3天的100% fT>MIC的比例，显著提高临床治愈和减少机械通气日。

图4. 连续输注可显著改善β-内酰胺类药物治疗重症脓毒症的的临床治愈率

此外，一项来源于10个国家的68个ICU科、纳入182例满足纳入标准的重症感染患者，在接受哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南治疗后，研究人员比较了哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南延长输注时间和间歇输注的临床疗效（DALⅠ研究），结果显示治疗病情严重程度评分高（SOFA≥9）重症感染延长输注β-内酰胺类药物显著改善临床治愈率和降低死亡风险（约2/3）。

图5. β-内酰胺类药物显著改善临床治愈率和降低死亡风险

SFAR/SFPT指南建议开始延长输注前，初始给予静脉内负荷剂量的3种情况：

• 鼓励所有建议使用负荷剂量应独立于连续或间歇给予β-内酰胺类抗菌药物；

• 重症患者使用负荷剂量进行首次β-内酰胺类抗菌药物治疗，不论是否存在器官衰竭或连续或不连续使用抗菌药物；

• 应根据器官衰竭的情况来讨论总日剂量，尤其是急性肾损伤。

指南关于优化β-内酰胺类药物给药方案，补充2条！

当按标准给药间隔治疗危重病患者时，药物的药代动力学特征会发生显著和无法预测的变化，而持续输注β-内酰胺类抗生素能使得几乎所有患者快速实现体内血药浓度超过病原体最低抑菌浓度的时间大于给药间隔。可见，给药方案对于药物的临床应用具有重要意义。因此，指南对危重症患者的β-内酰胺类药物给药方案进行了补充。

延长输注必须考虑不同种类β-内酰胺类药物稳定性，考虑不同类型碳青霉烯类稳定性，尤为关键！例如，亚胺培南/西司他丁在室温（25℃） 、生理盐水（0.9%NaCl）中的稳定时间为2-3小时；美罗培南/厄他培南在室温（25℃）、生理盐水（0.9% NaCI）中的稳定时间为6小时^[1]。

采用β-内酰胺类药物并辅以TDM，大有益处！

TDM是指通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案。其核心是个体化药物治疗。而β-内酰胺类药物有很强的抗菌活性，该类药物诱发的过敏反应也屡有报道。为了规范临床用药的合理性、安全性，指南优化了β-内酰胺类药物的TDM方法。

治疗时实施TDM具有哪些应用价值？

• 通过TDM，可以更精准监测β-内酰胺类药物延长输注治疗重症感染的血药浓度^[7]；

图6. TDM监测的价值1

• TDM控制抗菌药物暴露量，有效控制抗菌药物的毒性，提高疗效^[8]；

图7. TDM监测的价值2

• 此外，目前越来越多循证证据表明，通过TDM调整浓度，可能实现减缓耐药目标^[9]。

图8. TDM监测的价值3

PK/PD及TDM临床应用现状探讨

2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中指出，对一些敏感度下降的菌株（MIC 4-16mg/L） ,可通过延长碳青霉烯类抗菌药物的静脉滴注时间使T>MIC延长。对于β-内酰胺类药物，主要考虑延长输注美罗培南，特别是对于一些碳青霉烯类MIC值升高但耐药没有太严重的患者。

β-内酰胺类药物的最佳负荷剂量和维持剂量，并不像其他药物有一个很明确的共识来指导最佳的负荷剂量和维持剂量。如果是重症患者，以美罗培南为例，在应用美罗培南治疗重症患者时，应给予一个较高的负荷剂量之后再进行维持治疗。

对于一些年龄较大的慢阻肺患者，由于β-内酰胺药物的安全性高，仍可以采用常规的给药方式；对于经常住院并使用β-内酰胺类抗生素反复耐药后的患者、免疫功能受到抑制的重症患者，需要考虑延长输注时间。β-内酰胺类抗生素目前没有实施TDM，因为它的安全性比较高。如果将来实施监测，还是应该主要以指南推荐为主，有利于避免过度用药，提高药物治疗效果。此外，反复使用抗生素的重症患者通过血药浓度的监测，有利于指导其临床用药，并从中获益。

对于社区获得性肺炎等其他获得性感染的患者，如果情况不严重，一般不考虑实施TDM；如果患者住院时间比较长、病情比较严重，或MIC值较高的情况下，可能会监测药物血药浓度，延长使用时间，但仍需提高感染控制的精准化。在临床上，在监测时可能遇到的难题包括：病原菌可能不能及时得到药敏实验结果，需尽量延长＞MIC的时间；由于患者病情刚转院，再加上比较重，可能不一定有准确的药敏试验结果。

对于慢阻肺的、急性发作的、一些中枢神经改变的患者，美罗培南的应用更加广泛、效果也更加优异。此外，应用的安全性也比较好，虽然达不到24h连续输注，但是从患者入院到出院，多数情况下没有降阶梯治疗。如果联合其他药物，可能会延长使用时间。在此期间，对病人的住院天数和用药花费进行比较和统计后发现，病人的治疗效果和花费均比较理想，病人从中获益明显。

此外，在抗生素的应用上，如果管理得更加精确化，可能疗效就越能达到管理目标。在使用β-内酰胺类药物的过程中，需要注意血浆白蛋白水平，因为血浆白蛋白水平对蛋白结合率高的药物影响最大，而蛋白结合率不高的药物影响较小。

例如在使用美罗培南的过程中，如果出现低蛋白血症，连续输注可以达到稳态血药浓度，使病人获益更大。对于连续输注和间断点注，从理论上讲，在药物有效浓度没有衰减时，使用连续输注可能达到稳态的T＞MIC的时间后，保持有效的抗菌浓度。但在无法完全了解药物的血药浓度是否达标的前提下，ICU更需要做到分次地输注，每次输入时间大于3h，并且需配合浓度检测，可能更容易实现。

图9. 专家共识小结：β-内酰胺类药物开始治疗的优化方案

图10. 专家共识小结：应用β-内酰胺类药物24-48h后的优化方案

小 结

临床医生通过学习指南，有助于他们了解新的用药方式、循证医学。比如利用连续输注来复核停药方式。临床医生需要根据病人的情况来调整实际治疗方式，促使病人最大获益。目前，指南提出的连续输注，初始给予进行一个复合剂量的方式，是对目前治疗方式的一种挑战，甚至是改变，以提高药物治疗的效果。
在测试血药浓度时，需经过一系列的流程判断感染情况。当考虑是感染致病菌时，可能会将其作为抗生素药物浓度监测的一个指标。此外，有望实现在ICU中对患者随时随地进行血药浓度监测，这并不再是遥不可及的事情。

参考文献：

[1] 朱建华, 张译文. 重症患者的感染与抗感染[J]. 现代实用医学, 2012, 024(001):8-10.

[2]Guilhaumou R,et al.Crit Care. 2019 Mar 29:23(1):104

[3] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会中华结核和呼吸杂.2018:41(6)409-446.

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[8] Ye ZK.et al.) Antimicrob Chemother. 2016 Nov71(11):3020-3025.

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来源：医学界急诊与重症频道

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