免疫力低下宿主的感染（译作节选）

免疫力低下宿主的感染

免疫功能低下的危重患者发生感染时发病率和死亡率极高。早期阶段通常采用经验性抗菌药物治疗，而明确的诊断和治疗则需要了解患者免疫抑制的水平，是先天性免疫缺失还是医源性免疫抑制，因其易感染的病原体谱差异性较大。免疫功能低下的患者存在发生社区获得性感染、机会性感染以及院内感染的风险。而其感染的临床体征和症状通常为不典型的和非特异性的。中性粒细胞减少症、皮质类固醇及其他的免疫抑制治疗患者的炎症反应较轻，可能会导致感染源鉴别困难。感染患者曾住院治疗，或门诊患者预防性使用抗生素以预防机会性感染，均可能使患者存在感染多重耐药微生物的风险。治疗合并感染的免疫功能低下患者极具挑战性，最佳的方法是请感染病专家会诊。

中性粒细胞减少性发热

中性粒细胞减少症是接受化疗或患有原发血液系统恶性肿瘤患者的常见并发症。中性粒细胞减少症的病程持续时间长和严重程度高导致其血液系统和其他严重感染的风险大大增加。中性粒细胞减少性发热被定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×10⁹/L，或ANC<1×10⁹/L但随后48小时预期ANC将减少至0.5×10⁹/L以下，同时单次体温≥38.3℃（101°F）或体温持续≥38.0℃（100.4°F）超过1小时。考虑到医疗紧急情况，除非通过综合评估加以排除，否则中性粒细胞减少性发热应假定已存在感染。超过半数的中性粒细胞减少性发热患者最终发现存在确定的或隐匿性感染。

化疗后中性粒细胞减少的患者继发黏膜炎的风险极高，如鼻窦、口咽和胃肠道部位的感染。接合菌导致的侵袭性真菌性鼻窦炎（毛霉菌）可进展为严重的鼻-咽窝-大脑感染，需要广泛的外科清创手术。中性粒细胞减少性小肠结肠炎（盲肠炎）表现为盲肠坏死性感染，可延伸到末端回肠及升结肠，导致肠穿孔、腹膜炎、出血和脓毒症。难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）可出现腹痛伴腹泻。肠道细菌跨受损黏膜的易位可造成严重的肠球菌属和革兰阴性菌血液感染。肺炎和尿路感染也较为常见。疱疹病毒和真菌引起的皮肤和黏膜感染增加了细菌二重感染的风险。长期血管通路的建立为皮肤上的细菌侵入建立了通道。导管相关性感染可导致严重脓毒症、化脓性血栓性静脉炎、心内膜炎、脓毒性栓塞以及金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌、分枝杆菌或真菌导致的菌血症，为了治疗感染通常需要拔除导管。

在过去的20年中，尽管革兰阴性感染仍较为常见，但导致中性粒细胞减少性发热的病原体谱已经从革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌、大肠杆菌转移和克雷白杆菌属物种）逐步转变为革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌属和肠球菌属）和真菌。而既往有肺结核病史的患者有较高的复发风险。而化疗疗程及中性粒细胞减少病程延长的患者，也可能发生诺卡菌和真菌感染，如曲霉菌属（侵入性肺炎、鼻窦炎）、镰刀霉菌、新型隐球菌和地域性真菌病（组织胞浆菌荚膜、皮炎芽生菌和粗球孢子菌）。播散性念珠菌病导致肝脾脓肿形成的患者可出现发热、腹痛和碱性磷酸酶升高。急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者或其他恶性肿瘤的患者接受大剂量的皮质类固醇治疗，如果没有应用足够的预防性抗生素则可能感染卡氏肺囊虫肺炎。继发于单纯疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒（CMV）、Epstein-Barr病毒（EBV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）和人类疱疹病毒6型（HHV-6）感染的病毒感染，可出现一系列临床表现，包括脑膜炎、脑炎、食管炎、肝炎和皮肤疾病等。

对于中性粒细胞减少性发热患者，早期经验性抗生素治疗可降低死亡率，且可在血培养结果证实前先行实施。基于当地耐药模式，早期推荐使用单药治疗，如头孢菌素类治疗假单胞菌感染，β内酰胺类或碳青霉烯类治疗革兰阴性菌感染，同时加用或不加万古霉素用于抗革兰阳性菌（流程图40-1）。如果血培养仍为阴性但发热持续超过5天，通常需要加用经验性抗真菌治疗。一般不推荐经验性抗病毒治疗，除非特征性的皮肤改变或皮肤病变提示存在HSV或VZV感染，或确定社区存在活动性流感。

流程图40-1

实体器官移植

曾接受实体器官移植的患者发生感染性疾病的病原体谱随时间而变化，且与用以确保移植物存活的免疫抑制程度相关（表40-1）。绝大多数实体器官移植术后第一个月内发生感染的患者，都可能与手术并发症相关且可延长住院时间。临床上可能会遇到伤口裂开、吻合口渗出、积液感染（血、尿和胆汁）以及其他感染性并发症（表40-2），这些可能取决于移植物的类型。除了抗菌治疗，尤其应高度重视早期的手术清创和感染积液的引流。术后，医源相关性肺炎、尿路感染，以及血管导管、外科引流管和其他移植物的感染均较常见。潜伏感染（HBV、HCV、HIV、肺结核和类圆线虫病）被激活，及被定植或院内的细菌或真菌感染均可能发生。同时还应考虑到多重耐药的微生物感染（MRSA、VRE、广谱β内酰胺革兰阴性菌、抗唑类念珠菌属）的可能。通过被感染的捐献器官传输至移植受体的感染虽然罕见，但结果可能是灾难性的，如移植后第一周临床情况恶化且无其他合理的解释，则应考虑存在此种可能。

移植后的第一个月内，为了预防急性排斥反应而实施的免疫抑制治疗显著增加机会性感染的风险。尤其接受大剂量糖皮质激素和T淋巴细胞耗竭剂（抗胸腺细胞球蛋白、OKT3和阿仑单抗）的患者可能特别容易发生严重病毒（HHV）感染。CMV感染和再活化常见于没有进行预防性抗病毒治疗的患者。器官供体和受体的CMV不匹配可导致CMV初发感染，且导致侵袭性疾病（肺炎、肝炎或结肠炎）的风险极高。同时感染免疫调节病毒（CMV、EBV、HHV-6、HBV及HCV）可能会导致患者容易进一步并发严重的细菌和真菌感染。关于患者预防性抗菌药物方案、所处地理位置和流行病学暴露等一系列信息的了解可指导医师进一步洞察机会性感染的类型。对于心脏移植患者，感染弓形虫可能导致心肌炎。

由于急性排斥反应的风险随时间的推移而逐渐降低，因此患者对于免疫抑制治疗的需求总体稳定并逐渐降低。移植6个月后，大多数患者更容易发生社区获得性感染（如肺炎），而非机会性感染。然而，仍在接受大剂量免疫抑制治疗的患者依然容易发生机会性感染。 

注：CMV,巨细胞病毒；EBV,Epstein-Barr virus；HBV,乙型肝炎病毒；HCV,丙型肝炎病毒；HHV,人类疱疹病毒；HIV,人类免疫缺陷病毒；HSV,单纯疱疹病毒；LCMV,淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒；PML,进行性多灶性白质脑病；PTLD,移植后淋巴细胞增生性疾病；WNV,西尼罗河病毒；VZV,水痘-带状疱疹病毒。

造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植术后感染的风险与中性粒细胞减少的患者相似，且可被分成3个阶段（表40-3）。接受自体移植的患者在第一阶段具有相同的感染风险，但此后机体免疫功能则大大恢复。预移植阶段，包括移植后前3周，骨髓抑制最为严重，其特征为调节性化疗后的中性粒细胞减少症。化疗相关性黏膜炎和肠道菌群移位可能造成移植受体感染革兰阴性菌的风险极高。来自皮肤和口咽菌群的革兰阳性感染也很常见。草绿色链球菌感染可迅速导致致命性休克综合征。此阶段最常出现菌血症、肺炎和CDI。抗唑类念珠菌病的定植和播散以及侵袭性霉菌（曲霉菌、镰刀菌和接合菌）感染可表现为肺炎、鼻窦炎和中枢神经系统感染，有时也会出现皮肤损害。血清反应阳性的移植供体如果没有预防性使用抗病毒药物，则很容易出现单纯疱疹病毒的再激活，可导致皮肤、肝和胃肠道的损伤。

骨髓功能恢复标志着移植后阶段的开始，该阶段一般从移植后3周持续至3个月，以细胞介导及体液免疫缺陷为主要表现。急性移植物抗宿主病（GVHD）和针对其高剂量免疫抑制剂治疗可进一步增加感染的风险。预移植阶段的很多真菌感染在此阶段可依然存在。由于有效的预防性使用抗生素，肺卡囊虫肺炎目前已不太常见。免疫调节性HHV，尤其是CMV的再激活，可导致致命性肺炎、脑炎、肠炎以及骨髓抑制。弓形体病的再激活也可发生于此阶段。

移植半年后，移植受体进入移植后后期阶段。如果患者未发生GVHD，则免疫功能可能在1～2年内得以大大恢复。相反，患有慢性GVHD的移植受体和接受进一步免疫抑制治疗的患者仍存在严重感染的高风险，特别是荚膜细菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌）、诺卡菌属、真菌及病毒（CMV、EBV、VZV）的感染。

人类免疫缺陷病毒

抗反转录病毒疗法（ART）的出现彻底改变人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的治疗。接受ART的患者更可能因除与ART疗法或HIV感染直接相关之外的其他医疗原因被收入重症监护病房治疗。然而，社会上HIV的漏诊，以及患者接受和坚持有效的ART和预防性抗生素治疗存在一定难度，这就意味着仍有相当数量的HIV/AIDS患者将继续因严重的、威胁生命的机会性感染而入住ICU。对于HIV患者，CD4+淋巴细胞计数仍是判断患者对于机会性感染易感性的精确衡量指标。

不论CD4+细胞计数如何，社区获得性肺炎（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和日益增加的金黄色葡萄球菌）仍是HIV患者人群肺部感染的常见原因。而结核分枝杆菌感染可能呈现肺内或肺外表现。一旦CD4+细胞计数低于2×10⁸/L时，肺卡氏囊虫肺炎的患病率急剧增加。此时，也可能出现其他新生隐球菌和荚膜组织胞浆菌引起的真菌性肺炎。CD4+细胞计数较低时，肺炎伴发菌血症、播散性分枝杆菌和真菌病也更为常见。当CD4+细胞计数小于5×10⁷/L时，继发于结核分枝杆菌复合体细胞计数（MAC）、CMV和VZV的肺炎都可能出现。

当CD4+细胞计数严重减少时，中枢神经系统感染则较为常见（见表40-4）。当CD4+细胞计数下降至1×10⁸/L以下时，弓形虫脑炎可表现为发热、头痛、精神状态改变、神经功能不全和癫痫。在大多数情况下，CT和MRI检查可见环形增强病变。其他也可表现为环形增强病变的不常见感染，包括细菌性脑脓肿、隐球菌瘤和梅毒瘤。当CD4+细胞计数小于5×10⁷/L时，继发于新生隐球菌的脑膜脑炎可表现为剧烈头痛、畏光，甚至可能因颅内压升高而导致昏迷。当患者出现神经功能迅速恶化和头颅影像学异常时，应考虑疱疹病毒性脑炎（HSV、CMV和VZV）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（EBV）和进行性多灶性白质脑病（JC多瘤病毒）的可能。

免疫重建炎症综合征（IRIS）是一种危及生命的ART的并发症，较难与急性机会性感染相鉴别。常见于ART开始后几天至几周内，免疫功能的改善可能导致机体对原来临床无症状的病原体产生旺盛的炎性反应。结核分枝杆菌、MAC、肺卡氏肺囊虫、地方真菌病和CMV感染最为常见，可出现在旧感染灶或同时发生新感染灶。糖皮质激素可减弱炎症反应，但其使用应当与发生进一步免疫抑制的风险相权衡。

注：CMV，巨细胞病毒；EBV，Epstein-Barr virus；HHV，人类疱疹病毒；HSV，单纯疱疹病毒；VZV，水痘-带状疱疹病毒。

无脾

脾切除术后患者或者由于潜在疾病（镰状细胞病、脾动脉血栓形成、疟疾、浸润病变）造成脾功能丧失的患者患因荚膜细菌（包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟球菌）导致的严重脓毒症的风险增加。鉴于目前针对这些病原体的有效疫苗均已面世，因此询问此类患者既往免疫状况极为重要。

生物制剂

目前已发现肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）对类风湿关节炎、克罗恩病以及其他的炎症性自身免疫性疾病具有一定的治疗作用。未经治疗的潜伏性结核分枝杆菌感染患者接受TNF拮抗剂治疗时可发展为活动性疾病。机会性微生物感染（弓形虫、地方性真菌）、非结核分枝杆菌、嗜肺军团菌和李斯特菌也已被文献报道。

内容来源：《华盛顿危重病医学手册》

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"华盛顿医学手册"系列是美国圣路易斯华盛顿大学的一张名片，其中1942年《华盛顿内科治疗手册》首版，迄今已经出版33版。《华盛顿危重病医学手册》由圣路易斯华盛顿大学的Marin H. Kollef和Warren Isakow主编，是重症医学的优秀参考书。

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