侵袭性曲霉菌病的治疗策略

Treatment and prevention of invasive aspergillosis

来源医学术，翻译万华，原文来源Thomas F Patterson, MD, FACP, FIDSA，Treatment and prevention of invasive aspergillosis

侵袭性曲霉菌病是免疫功能受损宿主中最常见的霉菌感染，其最常见危险因素包括中性粒细胞减少和使用糖皮质激素，其他危险因素包括造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)、实体器官移植(尤其是肺移植)、使用生物制剂、肺部疾病，以及危重病。

最常见的感染菌种是烟曲霉(Aspergillus fumigatus)复合群，其他常见的致病复合群包括黄曲霉(A. flavus)、土曲霉(A.terreus)和黑曲霉(A.niger)。

据报道，在高度免疫抑制患者中，不常见的菌种也可引起感染，例如，构巢曲霉(A.nidulans)、热焦曲霉(A. calidoustus)、lentulus曲霉(A.lentulus)，以及许多其他菌种。

这些不常见或“神秘”菌种许多通常都难以鉴定，由于其对抗真菌药的敏感性各不相同。

目前侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗，对部分病例还包括免疫调节和手术治疗。

本文将重点讨论侵袭性曲霉菌病的抗真菌治疗策略。

▌治疗方案的选择

现有三类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：多烯类、唑类及棘白菌素类。

曲霉菌病的恰当疗法取决于宿主的免疫状态、器官功能(肝和肾)，以及既往治疗。

初始治疗 ：

以下推荐旨在适用于侵袭性曲霉菌病的各种临床表现，其中最常见的临床表现是侵袭性肺曲霉病。

●对于大多数侵袭性曲霉菌病患者的初始治疗，我们推荐伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。

对于重度侵袭性曲霉菌病患者，我们用伏立康唑＋棘白菌素类联合治疗。

但即使对于这些患者，一些专家仍倾向于伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。

大多数指南不推荐常规使用联合治疗，因为缺乏明确的随机临床试验数据支持。

而决定是否给予联合治疗，应权衡毒性风险和静脉给药的可行性。

●有研究显示，对于因严重反应不能耐受伏立康唑的患者，可用耐受性更好的艾沙康唑。

其他治疗方案包括两性霉素B脂质体(AmBisome)或两性霉素B脂质复合物(Abelcet)。

根据器官功能障碍、毒性和耐受性来选择药物。

对于出现严重肝毒性的患者，或者担心唑类与其他药物发生相互作用时，我们通常换为两性霉素B脂类制剂。

尽管艾沙康唑的使用经验很少，但对于有肾功能不全和不能接受静脉给予伏立康唑(因含有环糊精赋形剂)的患者，我们会考虑用艾沙康唑来替代伏立康唑和两性霉素B脂类制剂。

早期给药时伏立康唑相关视觉毒性常为暂时性，应仅在症状持续或特别严重时才改变治疗。

伏立康唑的神经、肝或皮肤病毒性可能是剂量限制性，应考虑使用其他抗真菌药。

●如果怀疑侵袭性霉菌感染、但尚未确诊侵袭性曲霉菌病，特别是对于最近接受过伏立康唑或其他唑类药物的患者，我们建议用两性霉素B脂类制剂进行经验性治疗，以同时覆盖耐唑类的曲霉菌和其他霉菌(如毛霉目)。

使用伏立康唑时这一点尤为重要，因为毛霉目对该药存在固有耐药性。

若尚未确定诊断，即使是在已启动经验性治疗之后，也仍需积极开展进一步的诊断性检查。

如果已确诊为曲霉菌病，建议用基于伏立康唑或艾沙康唑的方案治疗，并考虑对重度疾病患者加用棘白菌素类。

●应注意，某些药物(尤其是唑类)会与预处理方案所用化疗药物发生相互作用，可能增加毒性(如长春新碱的神经毒性)或降低某些细胞毒性药物的效果。

如果患者正接受的化疗药物可发生药物相互作用，应给予一种不与之相互作用且具抗霉菌活性的抗真菌药物。

●选择初始治疗时考虑曲霉菌菌种是很重要的，因为某些曲霉菌种有可能发生抗真菌药耐药。

例如，许多抗真菌药对热焦曲霉的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentrations, MIC)都较高，两性霉素B对土曲霉的MIC值高。

这些耐药性曲霉导致的感染可考虑联合用药(如伏立康唑+棘白菌素类)，抗真菌药药敏试验可能有助于指导药物选择。

▌补救性治疗 

对于难治性或进展性侵袭性曲霉菌病患者，以及尽管采用抗真菌药预防但感染仍出现或进展的患者，应采取个体化治疗，要考虑感染的快速程度和严重程度以及当地曲霉菌感染的流行病学。

对于这类患者，应积极且及时地尝试确定具体的真菌学诊断，通常采用支气管镜和支气管肺泡灌洗，对于血小板减少患者的周围性肺部病变，尽量采用CT指导活检。

对于难治性或进展性疾病患者，接受唑类治疗时宜检测抗真菌药的血清浓度。

如果分离出菌株，应进行药敏试验。

对于大多数病例，在等待确诊期间，应根据经验将抗真菌治疗改为另一类药物，通常改为两性霉素B脂质体。

如果确定曲霉菌是病原体，可采用伏立康唑或另一种有抗霉菌活性的唑类(如艾沙康唑或泊沙康唑)＋棘白菌素类联合治疗，特别是在有药敏结果的情况下。

此外除抗真菌治疗，还应尽量减少免疫抑制。

其他联合治疗方案因为没有临床数据支持，例如两性霉素B＋三唑类，所以我们不使用。

在许多进展性疾病患者中，一些因素(如未控制的基础疾病)会导致临床治疗失败，而不是耐药性或药物无效。

唑类对烟曲霉复合群某些种的MIC值较高，例如某些“神秘”曲霉，如lentulus曲霉，其形成分生孢子的速度较慢，通常较难鉴定。

另外，烟曲霉可通过药物靶点突变获得对唑类的耐药性；这些微生物已在全球出现，很可能是由于环境使用农业杀真菌剂。

这些分离株通常对所有唑类呈交叉耐药性，并能在以前未接受唑类治疗的患者中引起感染。

若已证实感染的患者初始治疗无效，应进行抗真菌药药敏试验。

▌给药方案和药物作用

1.伏立康唑

   

伏立康唑既有静脉给药剂型，又有口服剂型。

推荐给药方案为：第1日IV，一次6mg/kg、每12小时1次；其后IV，一次4mg/kg、每12小时1次。

患者能够口服药物时，医生可考虑改用口服剂型。

最佳口服剂量尚存在争议。

按照目前的推荐剂量(口服，一次200mg、每12小时1次)给药时，已注意到相当大一部分患者中血清药物浓度很低甚至测不出，而血清药物浓度高又可能产生过度毒性。

对于疾病进展的患者，口服伏立康唑的剂量可增加至一次4mg/kg、每12小时1次(或一次300mg、每12小时1次)。

可能需要更高的剂量才能达到适当血药浓度，但应通过连续测量血药浓度来仔细监测治疗。

我们对所有接受伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病的患者均监测血清药物谷浓度。

我们在开始治疗的4-7日检测药物谷浓度。

对于大多数患者，我们的目标血清谷浓度为1-5.5μg/mL，但对于严重感染(如，多灶性或播散性疾病、CNS感染)或药物对感染分离株的MIC值升高(≥2μg/mL)，我们倾向于血清谷浓度为2-6μg/mL。

若谷浓度低于1μg/mL，则需增加伏立康唑剂量并进行适当的后续监测。

另一方面，由于血药浓度升高会增加毒性风险，尤其是神经毒性(包括幻觉、谵妄和妄想)，需要降低伏立康唑剂量。

伏立康唑可与多种药物发生相互作用，因而临床医生在开具该药处方时应仔细检查。

还有报道称该药可导致视力改变、幻觉、QTc间期延长、神经病变、CNS改变(如记忆丧失和难以集中注意力)、脱发，以及与鳞状细胞癌有关的光敏性皮疹。

2.艾沙康唑

 

负荷剂量为艾沙康唑硫酸盐一次372mg(相当于200mg艾沙康唑)、每8小时1次，共6剂(48小时)，通过口服(2粒胶囊)或静脉给药，在末次负荷量剂后的12-24小时开始给予一次372mg(相当于200mg艾沙康唑)、一日1次，口服或静脉给药。

该药制剂为前体药物，即艾沙康唑硫酸盐。

不同国家对剂量的表达方式不同，即艾沙康唑硫酸盐、艾沙康唑，或两者均用。

例如，美国的现有制剂主要表示为艾沙康唑硫酸盐(mg)，而加拿大、欧洲国家和英国的制剂主要表示为艾沙康唑的等效剂量。

为避免混淆，医生在开处方前应查看当地的药品说明书。

临床试验数据显示，大多数接受该药的患者中药物浓度一致，临床经验支持这些发现。

因此，可能没有必要常规检测艾沙康唑的血药浓度。

但我们建议对以下患者检测艾沙康唑血药浓度：存在严重或进展性疾病、突破性感染、中毒征象，或可能发生改变艾沙康唑浓度的药物相互作用。

尚未确定最佳药物浓度，但大多数患者接受标准给药方案的药物浓度可达到＞1μg/mL；尚未确定引起毒性的上限。

艾沙康唑的最常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、头痛、肝生化检查指标升高、低钾血症和外周性水肿。

艾沙康唑也可导致严重副作用，包括肝毒性和输注反应。

艾沙康唑与QT间期缩短有关，尚不明确其临床意义。

家族性短QT综合征患者禁用该药，但已存在长QTc间期的患者首选该药。

3.棘白菌素类

棘白菌素类只有静脉给药剂型。

肾功能不全患者无需调整剂量，包括在接受血液透析或连续性肾脏替代疗法的患者(连续性静脉血液滤过或连续性静脉血液透析)。

每种棘白菌素类药物的推荐给药方案为：

•卡泊芬净–第1日给予负荷剂量70mg、静脉给药，之后为50mg/d、静脉给药；如果疗效不足，日剂量可增至70mg。
•米卡芬净–100-150mg/d，静脉给药；无需负荷剂量。
•阿尼芬净–第1日给予负荷剂量200mg、静脉给药，随后为100mg/d、静脉给药。

棘白菌素类的耐受性良好，所有3种棘白菌素类药物的不良反应类型相似。

与其他类别的全身性抗真菌药相比，棘白菌素类较少发生需停药的严重不良反应。

在接受棘白菌素类的健康志愿者和患者中，最常报告的实验室异常为氨基转移酶和碱性磷酸酶的轻度无症状性升高。

有临床影响的药物相互作用并不常见。

4.两性霉素B脂类制剂

两性霉素B脂类制剂的给药方案为：

•两性霉素B脂质体(AmBisome)–对于侵袭性肺曲霉病，3-5mg/(kg·d)，IV。
•两性霉素B脂质复合物(Abelcet)–5mg/(kg·d)，IV。尚未在大型随机试验中评估该药对曲霉菌病的效果，但其已获批用于补救性治疗。
相对于两性霉素B-去氧胆酸复合物，两性霉素B脂类制剂导致肾毒性的可能性较低。

两性霉素B制剂的其他不良反应包括输液相关反应和电解质异常。

▌治疗时长

抗真菌治疗的时长取决于感染部位、患者的基础疾病、是否需要行进一步免疫抑制，以及疗效。

抗真菌治疗一般要持续到感染的全部症状及体征已消退，而存在持续性免疫缺陷的患者需要治疗更长时间。

应该在放射影像学异常已稳定、活动性感染的体征消失后，才停止治疗。

最短治疗时长为6-12周，但是，对于大多数免疫受抑制患者，抗真菌治疗将持续数月，在某些病例中甚至持续数年。

目前没有联合治疗最佳时长的数据。一项联合治疗试验中，在降为伏立康唑单药治疗前，给予棘白菌素类治疗了10-14日。

对于心内膜炎或其他严重感染(如脑脓肿)患者，我们会给予持续终生的抑制性抗真菌治疗，即给予治疗剂量的口服三唑类药物，例如伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑。

▌有效性和安全性

1、三唑类抗真菌药

包括伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑及氟康唑。

氟康唑对曲霉菌无活性，而伊曲康唑已成为曲霉菌病的二线治疗药物。

伏立康唑：

大多数侵袭性曲霉菌病患者的抗真菌方案都应包含伏立康唑。

最佳疗效数据来自全球曲霉菌比较研究(Global Comparative Aspergillus Study)，这是一项国际性多中心随机开放性试验，纳入277例确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病患者，比较了以下两种初始治疗，伏立康唑 vs 两性霉素B-去氧胆酸复合物，之后用其他批准的抗真菌治疗。

招募的患者基础疾病多种多样，但是大多数为血液系统恶性肿瘤，且很多患者已接受过HCT。

比较了初始治疗采用伏立康唑(第1日，静脉给药，一次6mg/kg、一日2次；其后一次4mg/kg、一日2次，至少持续7日；此后可改为口服，一次200mg、一日2次)，与两性霉素B-去氧胆酸复合物[1-1.5mg/(kg·d)，静脉给药]。

若出现药物不耐受或临床失败，负责治疗的医生有机会让患者换用另一种抗真菌药。

大多数治疗改变发生在两性霉素B-去氧胆酸复合物组；患者因不耐受而最常换为两性霉素B脂质制剂。

伏立康唑 vs 两性霉素B-去氧胆酸复合物，之后用其他批准的治疗，12周时前者具有以下显著获益：

●完全或部分有效的可能性更高(53% vs 32%)

●死亡率更低(29% vs 42%)

●因不耐受或疗效差而使临床医生将患者的治疗方案换为另一种抗真菌药的可能性更小(36% vs 80%)

●严重不良反应的发生率更低，但是接受伏立康唑治疗的患者中有45%报告了暂时性视力障碍

这些结果表明：在治疗侵袭性曲霉菌病患者时，伏立康唑优于两性霉素B-去氧胆酸复合物。

目前还不清楚伏立康唑相比于两性霉素B脂质制剂的相对有效性，因为尚未发表对比研究。

全球曲霉菌比较研究所用的预设定义不同于欧洲癌症研究和治疗组织/真菌病研究组提出的共识定义，因此根据共识定义对患者重分类后，重新分析了该试验的数据。

重分类后，伏立康唑组的有效率仍优于两性霉素B组。

随后的人群研究和临床试验也显示，伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病的结局有改善。

伏立康唑可能对CNS疾病也有一定作用，在过去这类疾病的死亡率接近100%。

一项回顾性研究纳入48例确诊和33例拟诊CNS曲霉菌病的患者，结果接受伏立康唑的患者在中位观察时间为390日时，有31%仍存活。

绝大多数患者在接受伏立康唑治疗前接受了31日(中位数)的其他抗真菌药治疗。

艾沙康唑：

美国FDA于2015年批准艾沙康唑用于治疗侵袭性曲霉菌病。

其获批依据是一项Ⅲ期非劣效性假设试验，该试验纳入527例疑似侵袭性真菌病患者，由曲霉菌某些种或其他丝状真菌引起，将其随机分为艾沙康唑组或伏立康唑组。

艾沙康唑组意向性治疗人群至第42日的全因死亡率为19%，而伏立康唑组为20%。

在确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病的患者中发现了相似的结果。

分别有42%的艾沙康唑组患者和60%的伏立康唑组患者报告了药物相关不良反应。

接受艾沙康唑的患者中发生以下不良反应的比例较低：肝胆管异常(9% vs 16%)、眼部异常(15% vs 27%)、皮肤或皮下异常(33% vs 42%)。

艾沙康唑的药物相互作用可能没有伏立康唑明显，不过其可与通过细胞色素3A4代谢的药物发生相互作用。

泊沙康唑：

泊沙康唑是一种广谱三唑类药物，已获美国FDA批准用于中性粒细胞减少患者的真菌感染预防，以及用于皮肤黏膜假丝酵母菌病的治疗。

泊沙康唑最初仅有口服混悬液，但在2013年美国FDA批准该药缓释片用于侵袭性曲霉菌感染和假丝酵母属(Candida)感染发生风险高的患者，以预防这些感染。

相比于口服混悬液，缓释剂型的吸收程度较高，且更少依赖经口摄食，所以有条件的话首选缓释片剂型。

一项开放性、多中心试验评估了泊沙康唑口服混悬液作为单药治疗的有效性及安全性，其纳入对常规抗真菌治疗无反应或不耐受的侵袭性曲霉菌病及其他真菌病患者。

将回顾性收集的外部对照病例的资料作为比较用参照组。

107例接受泊沙康唑的患者中总体成功率为42%，86例对照组患者中总体成功率为26%。

在几个预先设定的患者亚组之间(如，感染部位、基础疾病、入选的指征及难治性疾病 vs 治疗不耐受)，治疗结局也存在差异。

泊沙康唑血药浓度在最高四分位数(平均1250μg/mL)的患者与药物浓度在最低四分位数(平均124μg/mL)的患者相比，前者更有可能出现较好疗效：最高四分位数组中为12/16(75%)，最低四分位数组中为4/17(24%)]。

与口服混悬液相比，缓释片剂和静脉用制剂的药物浓度明显增加，因此大多数患者的药物浓度>1μg/mL，约10%的患者药物浓度>3.5μg/mL。

一项Ⅲ期临床试验正在比较泊沙康唑和伏立康唑的安全性和有效性。

泊沙康唑组的给药方案为：第1日给予负荷剂量，一次300mg、一日2次IV，之后300mg/d IV直至临床稳定，然后每日服用300mg片剂，共治疗最长12周。

鉴于泊沙康唑的抗菌谱和上述非对照研究观察到的治疗成功，该药可能是治疗侵袭性曲霉菌病的有效药物。

但在推荐其用于侵袭性曲霉菌病的初始治疗之前，还需进一步研究。

伊曲康唑：

伊曲康唑并非治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物，不应用于免疫功能受损的侵袭性疾病患者。

口服伊曲康唑已用于治疗轻度免疫抑制且曲霉菌感染不危及生命的特定患者或经两性霉素B治疗已稳定的患者。

在一项多中心开放性研究中，76例接受伊曲康唑治疗的可评估患者中仅39%出现了完全或部分缓解。

使用伊曲康唑的其他缺点还包括：药物吸收需要酸性环境、生物利用度差，以及重要的药物相互作用。

不良事件包括严重肝毒性以及有引起或加重心力衰竭的倾向，因此美国FDA发布了黑框警示。

使用伊曲康唑治疗曲霉菌病时，应在开始治疗的两周监测血清药物水平。

如果临床情况发生改变，应复查其血清浓度。

2、两性霉素B

两性霉素B-去氧胆酸复合物：应用两性霉素B-去氧胆酸复合物可出现重度肾毒性，且治疗结局差。

除非没有条件使用两性霉素B脂类制剂或其他具有霉菌活性的抗真菌药，否则不推荐将两性霉素B-去氧胆酸复合物用于侵袭性曲霉菌病。

脂类制剂：目前有2种市售的两性霉素B脂类制剂：

●两性霉素B脂质体(AmBisome)

●两性霉素B脂质复合物(Abelcet)

脂类制剂主要优势在于能够给予更大剂量的两性霉素B而毒性更小。

与两性霉素B-去氧胆酸复合物相比，两性霉素B脂质复合物和两性霉素B脂质体引起的输注相关副作用更少。

脂类制剂虽然毒性较小，但尚未明确显示其治疗结局优于常规两性霉素B。

当使用两性霉素B脂类制剂治疗侵袭性曲霉菌病时，我们首选两性霉素B脂质体(AmBisome)，初始剂量为IV 3-5mg/(kg·d)；两性霉素B脂质复合物(Abelcet)为备选方案，剂量为IV 5mg/(kg·d)。

一项小型观察性研究提示，使用更高剂量的两性霉素B脂质制剂的有效率更高。

然而，一项随机试验纳入201例确诊侵袭性肺曲霉病患者，比较了治疗最初14日给予10mg/(kg·d)与3mg/(kg·d)，其后均给予3mg/(kg·d)的疗效。

绝大多数患者存在基础血液系统恶性肿瘤和中性粒细胞减少。

较高剂量组患者的肾毒性发生率更高，却没有任何额外的临床获益。

3、棘白菌素类

棘白菌素类包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。

卡泊芬净已获美国FDA批准用于治疗对标准治疗不耐受或标准治疗难治的侵袭性曲霉菌病患者。

其他棘白菌素类药物(米卡芬净和阿尼芬净)未获美国FDA批准用于治疗侵袭性曲霉菌病。

然而，这些药物具有抗曲霉菌某些种的活性，且认为所有3种棘白菌素类的有效性相当。

不应将棘白菌素类用于侵袭性曲霉菌病的初始单药治疗。

棘白菌素类有时在联合另一种抗真菌药的情况下，用于初始治疗和补救性治疗。

一项试验对确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病患者给予同情性补救治疗，向83例对标准治疗不耐受(15%)或标准治疗难治其感染(85%)的患者给予了卡泊芬净。

几乎所有患者之前都接受过某种两性霉素B制剂。

总体的完全和部分有效率为45%；与预期相同，对标准治疗不耐受的患者与标准治疗难治性患者相比，前者的有效率更高(75% vs 40%)。

▌总结

●曲霉菌种真菌普遍存在，但是侵袭性曲霉菌病主要发生于免疫功能受损的宿主。

中性粒细胞减少及应用糖皮质激素是最常见的易感因素。

侵袭性曲霉菌病是免疫受抑制患者死亡的重要原因，尤其在接受造血干细胞移植(HCT)后。

●最佳处理包括早期诊断和早期启动抗真菌治疗。

在特定患者中，手术和降低免疫抑制程度是重要的辅助治疗手段。

●对于确诊侵袭性曲霉菌病(即通过培养、半乳甘露聚糖抗原检测或组织病理学诊断)患者的初始治疗，我们推荐使用包含伏立康唑或艾沙康唑的方案，而非两性霉素B(Grade 1A)。

对于重度或进展性疾病患者，我们建议在治疗最初1-2周，在伏立康唑或艾沙康唑基础上加用棘白菌素类(Grade 2B)。

但即使对于这些患者，一些专家还是倾向于伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。

●对于不能耐受伏立康唑的患者，我们推荐改用两性霉素B脂质体(AmBisome)(Grade 1B)或艾沙康唑(Grade 1B)。

决定选择哪种药物，取决于器官功能障碍情况、毒性和耐受性。

●对初始治疗无效患者的补救性治疗，我们倾向于个体化治疗。

如果还未进行真菌学诊断，应积极且立即尝试做出具体诊断。

应检测唑类药物浓度，有分离株时应进行药敏试验。

对于大多数患者，在等待确诊期间，可根据经验将抗真菌治疗换为另一类药物，通常是两性霉素B脂质体。

对于最初接受唑类单药治疗或两性霉素B脂质体的确诊曲霉菌病患者，我们通常用伏立康唑或另一种唑类药物(艾沙康唑或泊沙康唑)＋棘白菌素类进行联合治疗。

当考虑用三唑类进行补救性疗法时，应考虑先前的治疗方案、药动学因素和可能的抗真菌药耐药。

●对于所有接受伏立康唑以治疗侵袭性曲霉菌病的患者，尤其是接受口服治疗的患者，都应监测血清伏立康唑谷浓度。

我们建议在开始治疗的4-7日检查药物谷浓度。

对于大多数患者，我们的目标血清谷浓度为1-5.5μg/mL，但对于严重感染(例如，多灶性或播散性疾病、CNS感染)或药物对感染分离株的MIC值升高(≥2μg/mL)，我们倾向于血清谷浓度为2-6μg/mL。

●如果怀疑为侵袭性霉菌感染且发生毛霉菌病的可能性增加(因近期接受过伏立康唑或临床因素)，为了同时覆盖曲霉菌病和毛霉菌病，我们应用两性霉素B脂类制剂(AmBisome或Abelcet)，而非伏立康唑。

应积极确诊，如果确诊为侵袭性曲霉菌病，应换为基于伏立康唑或艾沙康唑的治疗方案，对于重度疾病患者还需加用棘白菌素类药物。

●抗真菌治疗时长取决于感染部位、患者的基础疾病、对进一步免疫抑制的需求及疗效。

对于免疫受抑制的大多数患者，抗真菌治疗将持续数月，在某些病例中甚至持续数年。

●对以下患者应考虑抗真菌药耐药：在耐药率高的地区或伏立康唑治疗无效的烟曲霉感染患者，以及某些对抗真菌药药敏性降低的曲霉菌感染患者(如，土曲霉、热焦曲霉、lentulus曲霉及乌达加瓦曲霉)。

担心病原微生物对唑类耐药时的抗真菌治疗方法已在上文讨论。

●完成了抗真菌治疗的患者在免疫抑制增强期间有曲霉菌病复发的风险，特别是如果再次发生中性粒细胞减少。

如果计划进行化疗且预计患者会出现中性粒细胞减少或强化免疫抑制，我们推荐继续或重新开始抗真菌治疗。

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