肺与类风湿关节炎

引用：赵智明,刘春丽,商玮,常文静,张群燕,张蓓蓓,蔡辉. 肺与类风湿关节炎[J]. 内科理论与实践,2017,06:419-421.

类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一种主要累及关节的异质性自身免疫性疾病。

除关节受累外, 还可累及多个脏器, 临床表现复杂, 临床诊断主要依靠将相同或相近的临床表现进行归类所形成的分类标准。

由于类风湿因子 (RF) 和抗瓜氨酸抗体 (ACPA) 在RA中的重要性, 越来越多的学者倾向于将RF阳性和 (或) ACPA阳性的RA称为血清阳性RA。

这样的亚型分类对于进一步研究RA与基因和环境的相关性提供了方便, 大量的研究表明人类白细胞抗原 (HLA) 基因以及环境因素 (吸烟、二氧化硅粉尘等) 均与血清阳性RA关系更为密切。

按照这样的分类方式, 基因环境相互作用、适应性免疫应答激活最终导致发病的RA发病模式在血清阳性患者中显得更为合理。

同样, 这样的分类不仅影响发病机制的解释, 同样影响疾病的预后, 血清阳性的患者关节外表现更为多见, 合并症、并发症多且严重。

其中肺受累在血清阳性患者中更为常见, 高达20%的这类RA患者出现肺受累。

肺受累的异质性传统意义上认为是疾病继发的炎症负荷导致的结果。

近年来越来越多的证据表明肺是RA发生的起始部位。

本文就肺与RA的相互关系进行综述。

肺病理生理与RA

肺联通内外, 直接接触病原微生物以及环境污染物。

呼吸道黏膜作为天然屏障和免疫器官通过固有免疫和适应性免疫直接参与抵抗环境致病因子, 同时通过诱导对无害抗原的免疫耐受维持局部自稳态。

呼吸道上皮黏膜组织在发挥屏障作用的同时也可以产生IgA以清除吸入性抗原。

呼吸道局部包括内皮细胞以及负责抗原摄取和呈递的免疫活性细胞如树突状细胞、巨噬细胞、扁平细胞等以及中性粒细胞等主要参与固有免疫应答的效应细胞。

T细胞和B细胞, 以及产生IgA和IgM的浆细胞主要分布在黏膜下层。

微生物感染的炎症激活淋巴细胞, 参与支气管相关淋巴组织 (bronchus-associated lymphatic tissues, BALT) 维持局部抗体产生和细胞类别转换 (class switching)。负责气体交换的肺实质 (包括肺泡和肺泡管) 正常状态下也包含少量免疫细胞。

局部平衡状态的打破可能导致组织损伤, 最终引起疾病。呼吸道疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 等与慢性支气管炎包括毛细支气管炎和支气管扩张可以单独或共同存在, 引起支气管收缩相关介质释放或者局部结构改变, 最终导致呼吸道流通受阻。

肺实质性疾病包括间质性肺病 (interstitial lung disease, ILD) , 表现为肺间质增厚, 气体弥散障碍, 不可逆的纤维化, 最终影响肺功能。

传统肺气肿是指终末细支气管远端的呼吸道弹性减退, 过度膨胀、充气和肺容积增大或同时伴有呼吸道壁破坏的病理状态, 一般没有明显的纤维化。

近年来发现, 终末细支气管大量消失的COPD患者中, 肺气肿也常常出现, 有些肺气肿则仅有轻微远端肺实质损伤。

其他肺实质病变主要是各种细菌、病毒、肿瘤、尘埃等导致的肺炎。

呼吸系统的其他问题, 包括胸膜疾病 (胸膜炎、肿瘤胸膜侵犯、气胸等) 以及血管性疾病 (肺栓塞、肺高压等) 。

上述肺部损伤大多会出现在各种风湿病中, 常见于RA、系统性红斑狼疮、系统性硬化、炎性肌病和干燥综合征等。

临床表现多变, 从亚临床异常到纤维化、急性呼吸衰竭。

各种风湿病肺损伤病理上以炎症为主, 解剖分布上互有重叠, 炎症表现也无特异性。但在不同疾病之间, 对治疗存在反应程度和药物选择的倾向性。

个别情况下, 也有非常特征性的表现, 比如类风湿结节的出现。

RA对肺的影响

多项流行病学研究表明, 因研究方法和肺受累诊断标准不同, RA肺受累的比例从10%到70%不等。

亚临床的肺受累也很常见。

确诊的RA肺损害表现为环境刺激下的多种细胞类型参与的复杂细胞间相互关系, 以及发生在局部和相邻组织的系统性炎症损伤。

RA患者几乎全呼吸道都会受累, 表现为支气管扩张症、慢性支气管炎和闭塞性毛细支气管炎。

RA并发肺支气管疾病后的发病率和死亡率显著升高。

无论是否吸烟, RA并发支气管扩张和COPD的机会几乎相等。

与此结论相似, 研究发现非选择性RA患者中呼吸道梗阻和支气管高反应性患者数量比考虑到性别、年龄和吸烟状态的患者更多。

RF和ACPA与呼吸道改变密切相关。

RA病程与呼吸道疾病呈正相关, 患病时间越长, 发生呼吸道累及的比例越高, 提示RA的炎症负荷是导致呼吸道损伤的主要原因。

RA相关的常见肺实质改变是ILD和肺纤维化。

RA相关ILD表现为多种组织病理学分型, 除了显著的间质集合淋巴结和生发中心样结构外, 其表现与特发性ILD基本相同。

其中, 间质性肺炎是最常见的类型, 其预后也较差。

其他类型相对少见, 包括非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎。

除组织病理学分类之外, 通过高分辨CT评估的肺受累程度也与死亡率密切相关。

局限性ILD预后较好, 有进展趋势, 针对性治疗并非必需。

泛发型ILD预后较差。

长期的炎症进展和免疫激活与吸烟、肺实质病变和RA相关ILD密切相关。

作为这类活动性疾病, 除传统补体激活途径外, RF和循环免疫复合物滴度与ILD严重程度相关。

给弥漫增生肺病动物模型注射人RF可加重肺炎症状和血管损伤程度, 提示RF可能会直接导致肺病。

关于ACPA与RA肺实质病变 (包括ILD等) 的报道越来越多。

抗瓜氨酸化热休克蛋白90抗体仅出现在RA-ILD患者中, 在普通RA患者以及混合性结缔组织病以及特发性肺纤维化患者中均未检测到。

RA-ILD发展过程中有适应性免疫应答参与的证据, 活组织检查 (活检) 发现RA-ILD患者局部T细胞和B细胞显著增加。

肺实质改变与RA病程并无明显相关性, 提示RA疾病早期可能就存在特征性改变。

类风湿结节在组织病理学上表现为淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞包绕的中央纤维蛋白样坏死区域, 定位于胸膜或胸膜下区域。

类风湿结节的出现与RF和ACPA有密切关系。

类风湿尘肺 (Caplan’s syndrome) 是常见于矿工并出现类风湿结节的疾病。

发生于胸膜表面的纤维蛋白沉积导致胸腔积液、胸膜炎, 随时间进展为纤维性病变, 局部炎症活动逐渐减轻, 发生胸膜增厚。

RA患者肺血管疾病也很常见, 累及中小血管的类风湿性血管炎是常见的表现形式。

需要临床医师高度警惕的还有药物相关性肺疾病以及其他伴发疾病, 包括静脉血栓、感染和肿瘤等。

肺在RA发病中的作用

如上所述, 长久以来, 人们关注的焦点主要在RA继发的肺损害方面, 近些年, 肺作为RA发病的免疫反应触发部位和始动器官, 逐步受到重视。

这一认识是基于免疫特征早于疾病而出现这一事实。

RF、ACPA以及抗氨基甲酰蛋白的出现均早于RA关节炎症状数年就已经存在。

这些事实表明, RA自身免疫的触发因素很可能发生在关节外的部位, 比如肺。

吸烟、感染及其他刺激因素诱导局部炎症, 促进局部蛋白瓜氨酸化。

这些病变不仅仅激活免疫反应形成BALT, 也会导致自身抗体的产生, 如ACPA和RF等。

高分辨CT结果也佐证了这种假说, 在RA形成之前, 有关节疼痛表现的高风险人群肺部CT异常的比例高于正常人群, 在该人群的痰液中发现ACPA阳性比例明显升高, 甚至有些痰液中含有ACPA的患者血清尚未检测到ACPA。

ACPA与支气管扩张症的相关性在临床前RA患者中也得到证实。

共享免疫瓜氨酸化靶点已经在肺和RA滑膜组织中得到确认, 部分揭示了发生于肺的免疫反应如何迁移到关节的可能机制。

发生于肺的适应性免疫应答和免疫激活在RA发病中发挥重要作用, 证据主要来源于组织病理学观察的结果。

这些炎症显微特征和异位淋巴样结构伴随可诱导形成的BALT形成均在未治疗的早期ACPA阳性RA患者支气管活检中得到证实。

这些结构也被证实存在于ACPA阳性但无关节症状的肺炎患者组织中。

符合炎症和局部免疫激活的组织学改变不仅仅在吸烟人群中存在, 也大量存在于非吸烟ACPA阳性RA患者中。

提示吸烟虽然是ACPA的形成因素, 但并非唯一因素。

临床通过高分辨CT可能进一步发现RA患者早期肺损伤的证据。呼吸道改变广泛见于血清阳性和阴性的各种RA患者, 常常伴随RA相关的炎症进程, 而肺实质性改变则局限于ACPA阳性RA, 且肺部改变先于关节症状出现。

与此假说一致, 之前有研究表明, 在长病程RA患者肺损伤主要以中小呼吸道疾病为主, 而肺间质病变则可以出现在RA早期, 甚至不伴有呼吸道症状时。

肺作为RA受累器官和可能的发病部位, 处于既是原因也是结果的矛盾地位, 本质上这两者之间并不排斥。

在肺部等关节外部位, 通过多种触发因素 (特别是吸烟) 导致遗传易感个体免疫耐受破坏和RA特异性免疫的触发, 同时肺在系统性炎症和免疫激活的背景下也是RA继发受累器官。

关节外特别是肺部成为RA潜在关节外发病位点的发现为研究开辟了新的途径。

该领域仍有很多挑战需要克服, 更好地了解黏膜生物学以及在RA纵向发展过程中黏膜的纵向随访至关重要。

如果相关结果得到进一步确认, 将为寻找RA发生的机制提供新的途径, 也为新的预防和治疗策略提供思路。

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