如何应对新型口服抗凝药（NOACs)相关出血？

新型口服抗凝药相关出血的应对策略进展

抗凝治疗是血栓栓塞性疾病的主要治疗和预防措施。

新型口服抗凝药 (Novel oral anticoagulants, NOACs) 是临床研究的热点之一, 抗凝疗效确切, 在国内外最新的抗凝指南中, 地位逐渐上升, 包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯, 和直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及贝曲沙班。

NOACs主要影响血栓形成过程中的两个重要靶点—凝血酶和凝血因子Xa, 从而发挥抗凝作用。

与华法林相比, NOACs的优势之一是药代动力学可预测, 抗凝疗效确切, 引起出血特别是颅内出血的发生率较低。

尽管出血发生率低于或不劣于华法林, 但在发生危及生命的严重出血或需紧急手术时, 迅速采取应对策略逆转NOACs的抗凝作用, 尤为重要。

1 及时停药

NOACs的t1/2较短, 其中, 达比加群酯12~17h, 利伐沙班5~13h, 阿哌沙班8~14h, 依度沙班6~10h, 贝曲沙班20h。

一旦发生出血, 可选择暂时停药, 进行密切观察, 随着药物的清除, 出血可自发停止。

2 清除药物

达比加群酯在体内代谢为达比加群发挥抗凝作用, 与血浆蛋白结合率约为35%, 血液透析在4h内可清除约60%的达比加群。

直接Xa因子抑制剂与血浆蛋白的结合率较高, 透析效果不佳。给药2h内发生的出血, 可口服活性炭, 减少NOACs在胃肠道的吸收。

3 补充凝血酶或凝血因子

如发生严重出血, 可考虑应用凝血酶原复合物 (Prothrombin complex concentrate, PCC) 、活化的凝血酶原复合物 (Activated prothrombin complex, aPCC) 、4-因子凝血酶原复合物 (4-factor prothrombin complex, 4F-PCC) 或重组活化Ⅶ因子 (Recombinant activated factor VII, rFⅦa) 。

4 辅助止血治疗

氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸等抗纤溶蛋白溶解酶类药, 通过干扰纤维蛋白酶原的激活过程, 抑制纤维蛋白溶解, 而达到止血目的。

去氨加压素为促止血因子释放剂, 可改善血小板黏附、聚集功能, 同时促进Ⅷ因子释放并稳定其活性, 可作为急性出血时的辅助治疗药。

5 特异性逆转剂

1 Idarucizumab

Idarucizumab由德国勃林格殷格翰公司研发, 商品名为Praxbind®, 为全球首个用于临床的达比加群酯特异性逆转剂。

2015年10月16日, 美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准Idarucizumab注射剂在美国上市, 用于接受达比加群酯治疗的患者, 在需要紧急手术、介入性操作或出现危及生命、无法控制的相关出血时, 可迅速逆转达比加群酯的抗凝效应。

2015年12月, 欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 批准在欧盟上市。

《欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南 (第4版) 》将Idarucizumab作为逆转达比加群酯抗凝作用的I、B类推荐。

药理学特点

Idarucizumab为结构类似凝血酶的人源化单克隆抗体片段 (Fab) , 与达比加群高度特异性地结合, 结合能力是凝血酶的350倍。

t1/2为39~54min, 能使抗凝作用迅速恢复, 4h后药物清除率达96%, 有效性和安全性良好, 无促凝血作用, 且不影响血小板聚集。

主要不良反应为头痛、便秘、恶心、发热和肺炎。

5.2 Andexanet alfa

Andexanet alfa (PRT4445) 由美国Portola生物制药公司开发, 商品名为Andexxa®, 是首个也是目前唯一的直接Xa因子抑制剂的特异性逆转剂。

2018年5月3日, FDA批准Andexanet alfa用于直接X a因子抑制剂引起的严重出血或需要紧急手术患者的抗凝逆转, 批准的依据是基于两项Ⅲ期临床试验ANNEXA-R和ANNEXA-A。

药理学特点

Andexanet alfa为重组人凝血Xa因子, 与直接Xa因子抑制剂具有高度亲和性, 通过与其竞争性结合, 可安全、有效地降低血浆中未与蛋白结合的药物浓度, 从而逆转其抗凝效应, 同时使体内的Xa因子再次参与凝血过程。

逆转作用迅速而完全, 呈剂量依赖性, 作用时间长, 可减少出血。

5.3 Aripazine

Aripazine (Ciraparantag、PER977) 由美国Perosphere制药公司开发, 目前正在进行Ⅱ期临床试验。

药理学

Aripazine是一种人工合成的水溶性阳离子小分子物质, 通过非共价氢键和电荷交换作用, 直接与达比加群酯和直接Xa因子抑制剂相结合, 是通用型的广谱抗凝药逆转剂。

与Idarucizumab和Andexanet alfa相比, Aripazine的作用位点广, 不与血浆凝血因子或白蛋白结合, 没有抗凝或促凝作用, 耐受性良好。

静脉注射后起效迅速, 在10~30min内使凝血基线恢复至正常值。

6 专家共识及指南

6.1 美国心脏病学会的《2017 ACC口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识》

共识指出, 应根据以下3项评估患者的出血严重程度: 

(1) 关键部位是否有出血, 如颅内或其他中枢神经系统 (眼内、眼外、脊柱) ; 

(2) 血流动力学是否稳定; 

(3) 临床上是否有明显出血, 如血红蛋白下降≥2g/dL或需要输注≥2U红细胞。如果不是大出血 (上述3项全部没有) , 而且出血不需要住院或外科手术干预, 否则均应停药。

只有在出现关键部位大出血或致命性出血时, 才考虑使用逆转剂。

达比加群酯引起的大出血, 应静脉注射Idarucizumab 5g或4F-PCC。

直接Xa因子抑制剂引起的大出血, 建议使用4F-PCC 50U/Kg的固定剂量。

出血得到控制后, 需要决策是否及何时重启口服抗凝药。

如果出血发生在关键部位, 患者再次出血或再出血死亡的风险较高;出血原因无法确定或计划外科手术时, 建议延后重启时间;消化道出血, 7d后重启可以改善生存率和降低血栓栓塞风险;颅内出血, 通常约在4w以后重启。

6.2 亚太心律学会的《2017 APHRS房颤患者卒中预防共识》中关于NOACs相关出血的处理

共识指出, NOACs相关出血的处理策略, 主要取决于出血的严重程度以及使用的NOACs类型。

出血大致分为轻度、中度和重度, 

轻度出血包括鼻出血、小挫伤和轻微创伤后出血;

中度出血包括肉眼可见血尿, 自发大量挫伤和任何需要输血的出血, 但无血流动力学损害;

严重出血是指可能危及生命的出血, 如关键部位出血或出血导致血液动力学不稳定。

在轻度出血自行停止的情况下, 在确定服用NOACs的患者的药物剂量和时间后, 不需要干预。

中度出血, 应立即停用NOACs, 并补液以维持尿量, 输血和额外的血液动力学支持。如果给药在2~4h内, 活性炭可减少NOACs的进一步吸收。

如出现严重、危及生命的出血或需要紧急手术的患者, 除上述措施外, 应考虑逆转抗凝效应, 如接受达比加群酯的患者, 使用Idarucizumab。

当Idarucizumab不可用时, 血液透析可加速达比加群从体内的清除。

Andexanet alfa可有效逆转各种直接Xa因子抑制剂的抗凝作用。

Aripazine可抑转所有NOACs的抗凝效应, 但尚待临床试验证实。

6.3 欧洲心律学会《2018 EHRA NOACs用于房颤抗凝的实用指南》中关于相关出血的处理

指南指出, 所有患者均应接受支持性措施, 包括机械压迫和内镜或手术止血 (如果适用) 。

新鲜冷冻血浆不能作为逆转剂, 可考虑作为血浆扩容剂。

凝血障碍或血小板病患者, 可考虑使用去氨加压素0.3μg/kg, 用0.9%氯化钠注射液50~100m L稀释, 静脉滴注, 最大剂量为20μg;或氨甲环酸1g, 静脉注射或静脉滴注, 如果需要每6h重复1次。

鼻出血和牙龈出血, 可以局部给予氨甲环酸治疗。

对于危及生命的严重出血事件, 达比加群酯的患者可直接使用Idarucizumab 5g, 分2次静脉注射, 间隔不超过15min。

服用直接Xa因子抑制剂的患者, 应给予PCC 50U/kg, 必要时可加用25U/kg, 还可直接使用Andexanet alfa。

7 小结

NOACs的t1/2相对较短, 治疗相关出血时, 应根据出血的严重程度, 采取相应的措施。

大多数患者仅需观察或对症支持治疗, 随着药物的清除, 出血即可停止。

但在危及生命的大出血或需要紧急手术时, 应正确评估相关出血的危险因素, 迅速采取应对策略如特异性逆转剂的治疗, 逆转NOACs的抗凝作用, 从而更安全、有效地造福患者。

参考文献：张广求,张美祥,王树平.新型口服抗凝药相关出血的应对策略进展[J].药品评价,2018,15(22):17-19+28.

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