脓毒症患者基于药效与药代动力学的抗感染治疗方案选择（下）

脓毒症患者基于药效与药代动力

学的抗感染治疗方案选择（下）

潘慧斌、周辉、王志翔 译

摘要
介绍：
由于脓毒症患者随着宿主的生理/病理反应相应的药代动力学随之发生变化，脓毒症患者的抗菌药物剂量选择在临床上仍亟具挑战。在脓毒症救治过程中常常会发现患者血浆抗生素药物浓度处于亚治疗水平，这有可能导致治疗失败和诱导抗菌素耐药性。抗菌药物药代动力学和药效学方面的知识有助于抗菌药物剂量策略的制定。
涵盖领域：
本叙述性综述总结了抗菌药物的药代动力学变化，并提供了有关抗菌剂量优化的有用信息。我们使用PubMed数据库搜索文献，重点研究了脓毒症患者中抗菌和抗真菌药物的药代动力学和药效学特征。
专家意见：
脓毒症患者中，药物分布浓度增加和肾脏清除率变化是抗菌药物药代动力学改变的两个主要因素。传统的“一剂全能”给药策略并不适用于脓毒症患者，因此个体化抗菌药物剂量调整是有必要的。通常，无论肾脏功能如何，应以高剂量给予亲水性抗菌剂（如β-内酰胺类，氨基糖苷类和万古霉素）初始剂量。同时改进的药物给药方法（例如，延长/持续输注β-内酰胺类药物）有助于增加达到药效学靶标的机会。如有可能，应考虑使用药物浓度监测。
关键词：
抗细菌药物，抗真菌药物，抗感染药物，药物监测，药理学，药代动力学，肾脏消除，脓毒症

文章重点

• 用于治疗败血症的抗菌疗法不仅需要适当选择药物，还需要适当的剂量策略。

• 脓毒症治疗中抗菌药物的剂量优化需要了解抗菌药物的理化性质和药效动力学（PD）参数，脓毒症患者中发生的抗菌药物药代动力学（PK）改变以及病原微生物的最低抑菌浓度（MIC）。

• 根据理化性质，将抗菌药物分为亲水剂或亲脂剂。

• 脓毒症患者中亲水性抗菌素的分布量显着增加主要继发于继发于毛细血管渗漏，大剂量液体复苏，低白蛋白血症，体腔积液和体外循环。

• 脓毒症患者中亲水性抗菌剂的肾脏清除率明显改变。这些药物的肾清除率（ARC）升高或降低（急性肾损伤）经常发生。

• 肝衰竭患者的亲脂性抗菌药物清除率可能降低，而ECMO患者的分布量会增加。

• 亲水性抗菌素的分布量不断增加，无论肾功能如何，脓毒症患者通常需要考虑添加负荷剂量。

• 在难以治疗的感染中（例如，高MIC病原体，免疫功能低下的患者以及不受控制的感染源），应该考虑长期/连续输注β-内酰胺类药物治疗脓毒症是合理的。

• 为了优化ICU中的抗菌治疗，越来越多的医疗机构引入了针对β-内酰胺类抗生素的药物浓度监测。

6.抗菌药物给药策略

图3对脓毒症患者亲水性和亲脂性抗菌药物的药代动力学（PK）改变及其给药原理进行了总结。为了提高实现药效动力学（PD）目标的可能性，利用TDM和调整给药方式（如：长期/连续输注的β-内酰胺类药物和万古霉素，日均一次给药的氨基糖苷类药物）是两种主要方法。本节主要概述了TDM并对每种抗菌药物（包括抗真菌药物）进行综述。

6.1 治疗药物监测（TDM）

TDM使用的目的主要在于提高药物疗效同时预防药物中毒。TDM的总体目标是优化抗菌药物的使用剂量。传统上，TDM常常被用于针对狭窄的治疗浓度范围窗口药物（例如万古霉素和氨基糖苷类）实施以最大程度地降低抗菌药物的毒性。然而，由于最近对脓毒血症患者中β-内酰胺类抗生素的PK改变复杂性的逐步深入了解，促使将TDM用于其他抗微生物药物（诸如β-内酰胺类抗生素）以优化抗菌药物的治疗剂量。同样，免疫功能低下的移植患者的抗感染治疗往往比较困难，他们常常需要抗真菌治疗，因此经常使用这些药物的TDM。有文章报道了TDM对β-内酰胺类，喹诺酮类，达托霉素，利奈唑胺和伏立康唑在危重患者中的应用。当预期PK发生显著变化时，最新指南建议对β-内酰胺类实施TDM。现代重症监护病房已经越来越多地引入TDM以指导药物治疗。

6.2 抗菌药物

6.2.1 亲水性抗菌药物

6.2.1.1 β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素具有时间依赖性的杀菌活性。β-内酰胺类药物治疗脓毒血症的％fT> MIC最大化有望取得更佳的临床疗效。与传统的大剂量滴注相比，β-内酰胺类药物的延长输注/连续输注在重症患者（包括脓毒血症患者）中已得到广泛应用。从理论上来说，在达到相同每日剂量的前提下，长期/连续输注更有利于实现药效动力学目标。此外，延长输注/连续输注不会引起β-内酰胺类药物不必要的高血药浓度，从而导致浓度相关性神经损害。在各种类型的研究人群（包括脓毒血症患者）中，长期/连续输注β-内酰胺类药物的方案在达到药效动力学目标方面要优于间歇滴注给药。然而，临床研究却并未显示出延长输注/连续输注β-内酰胺类药物的给药方式可以普遍改善包括生存率在内的以患者为中心的相关预后指标。在一项多中心随机对照试验（RCT）中（BLING II研究），与间歇性滴注哌拉西林-他唑巴坦、替卡西林-克拉维酸或美罗培南的脓毒症患者相比，持续输注上述药物患者在非ICU住院第28天存活情况并未得到改善。一项纳入了包括BLING II研究在内的三项RCT研究的Meta分析显示，同间歇给药相比，连续给药组患者院内死亡率更低（风险比（RR）：0.74，95％CI，0.56-1.00；p = 0.045），然而两组患者的临床治愈率对比并没有发现显著差异。目前正在进行一项脓毒症相关多中心RCT研究将持续输注哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南与间歇性滴注上述药物的脓毒症患者90天死亡率进行比较。基于当前的循证依据，延长输注/连续输注β-内酰胺类药物用于治疗难治性感染继发性脓毒症（例如：高MIC病原体，免疫功能低下的患者以及不受控制的传染源）是可行的。

6.2.1.2 万古霉素

万古霉素具有“浓度依赖性”和“时间依赖性”的双重杀菌作用。在危重患者中常常同时发生分布容积的增加和肾脏清除率改变。万古霉素的剂量不足和药物毒性需要同时关注。万古霉素具有药物浓度依赖性肾毒性作用，因此肾功能受损的患者在使用时需要特别注意。因此建议在万古霉素的使用过程中使用TDM。调整万古霉素的剂量，将药物谷浓度维持在15-20 mg / L，以期达到AUC/ MIC≥400（假设MIC为1 mg / L）（AUC：血液浓度的曲线下面积），这与金黄色葡萄球菌菌血症的治疗成功相关。最近发表的万古霉素TDM指南更新草案建议采取AUC指导药物临床使用剂量（通过贝叶斯方法监测给药后一个或两个浓度），而非谷浓度指导剂量，目标AUC / MIC比为400-600（假设MIC为1 mg / L）。在万古霉素的初始负荷剂量后连续输注具有一定的临床应用前景，与传统的间歇滴注给药相比，AUC目标更容易实现，并且浓度依赖性药物的毒性有望降至最低。尽管尚未显示持续输注可改善临床意义，但一些meta分析提示持续输注可以减少肾毒性。目前已经引入了用于万古霉素持续给药的多种方案。万古霉素与多种药物不相容，例如：哌拉西林/他唑巴坦，头孢菌素，亚胺培南和丙泊酚扥。当持续使用万古霉素时，避免通过同一静脉通路注射这些药物。

6.2.1.3氨基糖苷类

氨基糖苷类药物（如庆大霉素gentamicin、阿米卡星amikacin和妥布霉素tobramycin等）具有浓度依赖性的抗菌活性，并具有较长的抗菌素后效应（Post Antibiotic Effect,PAE）。由于上述药效学特征，Cmax / MIC是最能反映杀菌作用的PD指标（Cmax:血药达峰浓度）。为了获得更高的峰值血药浓度，长间隔单次单剂量给药（每天一次）优于多次给药。危重病人的氨基糖苷类药物的分布容积增加较为常见，这导致峰值浓度降低。对于非重症患者来说，庆大霉素和妥布霉素的初始推荐剂量为7 mg / kg，阿米卡星的初始剂量为20 mg / kg。建议在危重人群中使用更高的剂量，例如8 mg / kg的庆大霉素，10 mg / kg的妥布霉素亦或30mg / kg的阿米卡星。

建议将氨基糖苷类药物的PK监测和剂量调整方案联合使用。氨基糖苷具有较窄的治疗窗口。可逆的肾毒性和不可逆的耳毒性是氨基糖苷类药物的主要毒性反应。如果计划使用氨基糖苷类药物进行抗感染的治疗疗程超过3-5天以上，建议以药物谷浓度水平（作为AUC的指标）的形式来监测药物最低浓度，以避免药物毒性反应。在临床实际中，应监测药物峰浓度以及谷浓度，前者用于评估疗效，后者用于避免药物毒性反应。在持续时长30分钟的输注给药过程结束后30分钟测量的药物峰值浓度。Cmax / MIC≥8-10的目标水平与治疗的临床成功相关。如果Cmin高于1mg / L，则应延长给药间隔。

6.2.1.4 黏菌素（多黏菌素E，Polymyxin E ）

黏菌素（也称为多黏菌素E）被认为是抗多耐药（Multidrug-resistant ,MDR）的革兰氏阴性杆菌（Gram-negative bacilli,GNB）的最后手段（如：铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌等），随着越来越多的MDR-GNB出现，黏菌素更为ICU医生所熟知。黏菌素的药代动力学很复杂。黏菌素以非活性药物前体（甲磺酰黏菌素：CMS）的形式给药。CMS在患者体内会水解为黏菌素，而且两者理化特性差别非常大。CMS主要通过肾脏清除，而黏菌素主要通过非肾脏途径清除。因为CMS的肾脏清除率比从CMS转化为黏菌素的速度更快，所以黏菌素的血药浓度升高比缓慢，一般需要负荷剂量给药。AUC / MIC是黏菌素抗菌活性最佳预测PD指数。一项关于危重患者的黏菌素剂量指南建议负荷剂量给药（平均稳态血药浓度×2×理想体重；最大剂量：300mg=900万ICU；1mg=3万ICU）。假设给定的黏菌素平均稳态血药浓度（Css,avg）是2 mg / dl【欧洲抗菌药物敏感性委员会（EUCAST）确定的黏菌素对铜绿假单胞菌和肠杆菌科菌属的敏感性临界点】，理想体重75千克，计算得出负荷剂量应为300毫克（900万IU）。根据基于肌酐清除率诺模图，应在负荷剂量后12小时给予维持剂量。对于Ccr> 90 ml / min的患者，建议每日最大剂量为360 mg /天，分两次使用，两次间隔时间为12小时。而对于Ccr> 80 ml / min的患者，应考虑使用更大剂量的黏菌素治疗，因为根据上述算法，使用最大剂量（360 mg /d），2 mg / dl的Css,avg的目标达成率仍小于40％。

6.2.2 亲脂性药物

6.2.2.1喹诺酮类

氟喹诺酮类药物（如：环丙沙星，左氧氟沙星等）是亲脂性抗菌剂，具有浓度依赖性的杀菌特性以及某些时间依赖性的作用。凭借其亲脂性，氟喹诺酮类药物具有良好的组织渗透性，几乎不受ICU内体液转运的影响。左氧氟沙星主要经肾脏排泄，因此危重患者可能需要调整剂量，特别是当肾清除率增加或受损时。值得注意的是，氟喹诺酮类药物的亚治疗浓度不仅与治疗失败有关，而且与病原体抗药性有关。AUC / MIC <100产生抗药性的风险较高。由于治疗不足可能造成的风险，在危重患者中应用氟喹诺酮类药物时应使用最大剂量。

6.2.2.2利奈唑胺

利奈唑胺是恶唑烷酮抗菌剂，几乎可以渗透到所有组织中。利奈唑胺的特点是口服生物利用度(约为100％)极高。尽管利奈唑胺兼具一定亲水性和出色的组织渗透性，在危重患者中也不需要任何剂量调整。每12小时600mg利奈唑胺的标准剂量足以达到治疗性的血浆和组织浓度。连续输注利奈唑胺可能具有达到保持其80%-120%AUC / MIC治疗性浓度范围的优势，然而上述结论也尚需研究进一步验证。

6.3 抗真菌药物

6.3.1 棘白菌素Echinocandins

棘白菌素类抗菌药物（卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin和阿尼芬净anidulafungin）是一类兼具两亲性的抗菌药物，广泛用于侵袭性念珠菌，同时兼具抗曲霉菌活性。它们的抗真菌活性与AUC / MIC以及Cmax / MIC都相关。棘白菌素的PK不受内在肾脏清除功能亦或RRT治疗的影响。卡泊芬净需要70毫克负荷剂量，然后每天以50毫克给药。尽管卡泊芬净被肝脏代谢，但最近的一项研究表明，中重度肝硬化患者其药物清除率仅略有降低，因此无需调整额外剂量。米卡芬净无需负荷剂量给药，通常每天100mg。然而，对于危重白色念珠菌感染患者而言，100毫克/天的米卡芬净剂量可能难以达到PD目标，对于体重<115kg患者，米卡芬净药物剂量需要150mg/天，≥115kg体重患者可能需要200毫克/天。治疗光滑念珠菌甚至需要更高剂量（200mg每天）。由于米卡芬净在ECMO回路中的吸附量特别大，因此在ECMO治疗期间可能至少需要200 mg /d的米卡芬净。

6.3.2 唑类药物Azoles

唑类药物（例如伏立康唑voriconazole和氟康唑fluconazole）对念珠菌属均有活性。伏立康唑兼具抗曲霉菌活性。唑类药物的PD参数为AUC / MIC。伏立康唑为亲脂性药物，而氟康唑为亲水性药物。

伏立康唑通常是侵袭性曲霉病的一线药物。由于伏立康唑的PK因肝功能而异，细胞色素P450酶的多态性和药物相互作用差异性极大，伏立康唑药物使用过程中应使用TDM。尽管Ccr <50 ml / min的患者不建议静脉使用伏立康唑，以避免磺基丁基醚-β-环糊精（sulfobutylether-βcyclodextrin,SBECD）（静脉用伏立康唑药物添加剂）的聚集，但最近的研究报道了静脉用伏立康唑在肾功能不全患者中的安全性。此外，CRRT和IHD治疗可以有效清除SBECD[59]。由于伏立康唑是一种亲脂性药物，在ECMO管路中可吸附比例约70％，在这种情况下需要更高剂量给药。

尽管氟康唑通常每天以400 mg / L的剂量给药，但要达到MIC为2 mg / L的危重患者PD指标，可能需要12 mg / kg的负荷剂量，随后是6 mg / kg /d的维持剂量。

6.3.3 脂质体两性霉素B  Liposomal Amphotericin B

脂质体两性霉素B是一种静脉用亲脂性抗真菌药物，对念珠菌，曲霉和隐球菌具有广谱抗菌特性。关于脂质体两性霉素B的PD可用数据有限，但Cmax / MIC似乎与临床疗效相关。脂质体两性霉素B通常以3-5 mg / kg /d的剂量给药，对于肾脏和肝脏损伤患者，均无需调整剂量。作为亲脂性药物，脂质体两性霉素B易被ECMO管路所吸附，在药物可及的前提下，在ECMO治疗期间亦或可以使用两性霉素B脱氧胆酸盐。

7.局限性

尽管上述基于PK / PD抗菌药物剂量调整策略可用于指导脓毒症的临床治疗，但目前显示抗菌药物剂量策略与脓毒症救治的临床获益之间的相关性研究仍较少。

PK / PD理论在临床实践中的应用尚存在一些限制。首先，脓毒症的早期救治阶段尚无法获得实际的抗微生物PD目标信息。病原体的鉴定和药敏试验（包括MIC参数测量）通常需要48-72小时。临床抗菌药物及其PD目标的选择常常基于可能的致病微生物及其MIC、患者背景、感染类型、抗菌药物局部药物浓度等因素制定。许多脓毒症患者，例如感染低MIC病原体的非脓毒性休克患者，可能可以通过传统的抗菌药物治疗方案治愈，而无需考虑复杂的抗菌药物PK/PD策略。其次，MIC的测量并非总是那么准确。MIC解释需要综合考虑生物学特征和变异可能。第三，抗菌药物组织浓度未知，即使药物血清浓度高于PD指标，可能也无法保证足够的抗菌药物组织浓度。抗菌药物因其不同类别具有不同的组织渗透特性。特别是在治疗脑膜炎，骨髓炎，眼内炎和具有生物膜形成的感染（如感染性心内膜炎和医疗器械相关性感染）时，必须考虑抗菌药物的组织渗透性，因为某些抗微生物剂不能可靠地到达感染发生部位。此外，由脓毒症引起的微循环受阻可能进一步使抗微生物药物的组织浓度复杂化。但是，抗微生物药物的组织浓度检测技术尚未很好地建立。有关组织的PD靶标达成与临床结果之间的相关性研究目前也较为缺乏。在优化抗菌药物剂量时，必须要考虑到上述限制性因素。 

8.结论

脓毒症患者的抗菌药物PK改变很常见。这种改变不仅归因于患者的生理/病理反应，还归因于用于脓毒症临床治疗干预措施（例如局部引流，RRT，ECMO，PE等）。

由于此类人群中药物PK患者间差异极大，因此为脓毒症患者制定统一的抗菌药物剂量调整测量极具挑战性。TDM不仅适用于万古霉素和氨基糖苷类药物，而且还适用于β-内酰胺类药物和抗真菌药，是优化脓毒症的抗菌药物剂量建议性选择。然而，许多临床医生仍无法获得β-内酰胺和抗真菌药的TDM技术。在没有TDM的医疗机构，充分利用抗微生物药PK / PD的知识，以提高脓毒症治疗的成功率尤为重要。

未来的展望与目前尚未解决的问题

在临床上我们可以轻松测量降压药或升压药的PD终点（即血压），但并不能直接测量抗菌药物的PD终点。峰值浓度或峰值浓度/MIC是公认的氨基糖苷抗菌药物治疗的PD终点。

β-内酰胺类抗菌药物的确切PD靶终点并没有得到很好的描述，并且可以肯定的是，最初的动物实验表明，不同的β-内酰胺类抗菌药物在不同的时间会有不同的MIC靶标。最新的临床数据表明，在整个给药间隔中，MIC最高可达测量值的4倍，可能会提供更好的结果（尤其对于铜绿假单胞菌性脓毒症患者而言）。然而，对β-内酰胺类抗生素药物浓度进行测量的同时获得精确的MIC测定仍旧存在疑虑。因此，更为精确的MIC测定以及更可及更广泛的β-内酰胺抗生素年度的测量是未来的发展方向。

 对于胰岛素，其PD参数是血糖测量，我们现在可以实现床旁血糖监测。实际上，这主要是基于人体针对胰岛素PD效应（即血糖控制）的胰岛素反馈回路。以此类推，目前已有研究小组致力于β-内酰胺抗生素浓度的体内实时测量。这潜在地通过反馈控制系统实现β-内酰胺类抗菌药物目标浓度。

最后，已经有一些数据表明，用于解决感染的抗生素治疗剂量与用于预防耐药性的剂量有所区别。当前，所使用的所有临床给药方案均以前者-感染控制为终点。这合理吗？还是应该使用最高的“安全”剂量以试图防止诱发病原体耐药性为宜？ 

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脓毒症患者基于药效与药代动力学的抗感染治疗方案选择（上）

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