鸟胞内/脓肿分枝杆菌复合群的药物治疗

疾病简介

非结核分枝杆菌(NTM)既往也称非典型分枝杆菌，是分枝杆菌属中除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。

自美国胸科协会1990年首次发布指南以来，随着世界范围内对NTM的重视和细菌分离鉴定方法的进步，截至目前已分离鉴定出190余种NTM，它们广泛分布于自然环境和日常生活环境中，如土壤、江河湖泊、社区及医院的供水系统等。

根据NTM在培养基中形成菌落所需时间，可将其分为快速生长型分枝杆菌(RGM，形成菌落时间小于7 d)和缓慢生长型分枝杆菌(SGM，形成菌落时间大于7 d，甚至可达12周)，这一分类与临床诊疗息息相关。

人体感染最常见的NTM亚种，在RGM中主要是脓肿分枝杆菌复合群(MABC)、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌等，在SGM中主要是鸟-胞内分枝杆菌复合群(MAC)、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、蟾分枝杆菌等。

生物学特点

NTM是一种需氧杆菌，细胞膜外具有致密复杂的细胞壁，由一层厚厚的肽聚糖组成，使细胞壁具有结构强度、高度的疏水性和不渗透性。

细胞壁的高度疏水性提高了NTM自身的表面黏附力，容易形成气溶胶。

NTM还可以利用群体感应系统进行细胞间通讯。

上述特性使其可以适应各种恶劣环境，对含氯消毒剂和抗菌药物均具有很强的抵抗力，且能在物体表面形成生物膜，体外生存能力较强。

此外，与结核分枝杆菌一样，NTM也存在外排泵机制，其通过排出对细菌有害的物质如抗菌药物等，进而降低抗菌药物的临床疗效。

治疗原则

流行病学数据同时也提示，既往由于临床忽视和技术匮乏，许多NTM肺病患者可能长期被误诊为肺结核，并且接受了长时间的抗结核治疗，而一般的抗结核治疗方案对于NTM基本无效，这导致了抗结核的医疗资源浪费，患者需承担抗结核药物带来的不良反应，还会使NTM出现获得性耐药。同时，与肺结核治疗相比，缺乏确定理想抗菌药物方案的前瞻性临床试验，NTM治疗方案的选择在很大程度上是经验性的。

美国胸科协会和英国胸科协会发布的指南以及我国发布的最新2020年版指南所推荐的NTM肺病治疗原则指出，非结核分枝杆菌NTM治疗存在如下限制：

①常用的抗结核分枝杆菌药物对NTM临床疗效多不确切；

②治疗所需费用较高；

③药物不良反应较多；

④许多NTM亚型的药敏试验结果与临床疗效并没有很好的相关性。

综上，指南要求临床医师在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。

而在实际工作中，面对治疗棘手的NTM肺病，为追求疗效、避免获得性耐药，常采取多药联合的长程治疗。

如此，NTM肺病治疗存在诸多矛盾，疗程冗长可达数年，导致许多高龄、合并基础疾病的患者难以耐受。

由于大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物耐药，考虑到其临床治疗效果多不确切以及治疗所需费用和药物不良反应，临床医生在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。

结合国内外指南及文献，非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）推荐NTM病的治疗原则如下。

1. 确诊的NTM病需要进行抗分枝杆菌治疗，尤其是痰抗酸染色阳性和（或）影像学有空洞的NTM肺病。

2.由于NTM的耐药模式因菌种不同而有所差异，所以治疗前的分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验结果十分重要。

3.尽管药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚难以确定，但对于已经明确的相关性，如大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病和脓肿分枝杆菌病疗效相关性、利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效相关性，在制定NTM病化疗方案时应根据这些药物的药敏试验结果选用药物。

4.不同NTM病的用药种类和疗程有所不同。

5.不建议对疑似NTM病进行试验性治疗。

6. 对 NTM 肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。

7.需对所有纳入NTM病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理，及时发现、处理抗NTM药物的不良反应。

指南推荐方案

1.鸟-胞内分枝杆菌复合群MAC：

美国指南鸟-胞内分枝杆菌复合群MAC肺病推荐方案：

对于大多数结节/支气管扩张型MAC肺病患者，推荐的初始方案是每周3次的间歇疗法，包括克拉霉素1 000 mg或阿奇霉素500 mg，乙胺丁醇25 mg/kg，利福平600 mg。

对于纤维空洞型或严重结节/支气管扩张型MAC肺病的初始方案包括克拉霉素500～1 000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，乙胺丁醇15mg·kg^-1·d^-1，利福平10 mg·kg^-1·d^-1 (最多600 mg)，严重者在治疗的前2～3个月加用链霉素或阿米卡星等氨基糖苷类静脉用抗生素。

一项纳入全球9个国家42项研究共1 004例MAC肺病患者的荟萃分析显示，所有患者中分离的细菌对大环内酯类抗生素均敏感且均为初次治疗，在规律联合服用指南推荐的3种药物(即克拉霉素或阿奇霉素+乙胺丁醇+利福霉素)1年后的痰培养阴转率仅65%，此外，数项关于MAC肺病治疗的队列研究显示，25%～48%的患者通常在停止抗生素治疗后3年内复发。对于难治性MAC肺病患者，使用二线药物治疗的研究显示仅17.6%的患者获得了痰培养持续阴转。

非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）结合国内外指南及文献，结合我国的实际情况，对MAC病的治疗方案推荐如下：

（1）对于肺部结节性病灶或支气管扩张不伴空洞以及不能耐受每日治疗方案的患者，建议采用每周3次的治疗方案：

阿奇霉素 500~600 mg/次或克拉霉素1 000 mg/次 、乙胺丁醇 25mg·kg^-1·d^-1和利福平600 mg/次，每周3次，口服，疗程持续至痰培养阴转后至少 1 年。

（2）对于有纤维空洞的MAC肺病或严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，建议每日治疗方案：

阿奇霉素250~500 mg/d或克拉霉素500~1 000 mg/d （体重<50 kg时用500 mg/d）、利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）和乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1口服；

治疗开始 3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入，疗程持续至痰培养阴转后至少1年。

（3）对严重进展性病变者，建议方案为：

阿奇霉素250~500 mg/d 或克拉霉素 500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）、利福布汀300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg 时用 450 mg/d）、乙胺丁醇15mg·kg^-1·d^-1，口服；

治疗开始 3 个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入，疗程持续至痰培养阴转后至少1年。

（4）对于大环内酯类耐药的 MAC 病患者，建议方案为：

利福布汀300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）、乙胺丁醇15mg·kg^-1·d^-1、异烟肼300 mg/d、莫西沙星400 mg/d或环丙沙星1 000 mg/d，口服；

治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入 ，疗程持续至痰培养阴转后至少1年。

（5）播散性MAC病患者，建议方案为：

克拉霉素 500~1 000 mg/d（体重<50 kg 时用500 mg/d）、利福布汀 300 mg/d、乙胺丁醇 15mg·kg^-1·d^-1，口服；

治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入；疗程持续至痰培养阴转后至少 1年。

对于 HIV感染或艾滋病合并播散性MAC病患者，抗分枝杆菌治疗应直至其免疫功能恢复后至少1年甚至终生服药。

（6）对于经过6个月治疗失败的患者，建议治疗方案：

阿奇霉素250~500 mg/d或克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg 时用 500 mg/d）、利福布汀 300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）和乙胺丁醇 15mg·kg^-1·d^-1，口 服 ；

加用阿米卡星脂质体吸入混悬液（amikacin liposome inhalation suspension，ALIS）590 mg/次，1次/d，雾化治疗；

疗程持续至痰培养阴转后至少1年。

2.脓肿分枝杆菌复合群MABC

美国指南脓肿分枝杆菌复合群MABC肺病推荐方案：

推荐使用以大环内酯类抗生素为基础，联用一种或多种静脉用抗生素(阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南等)，病变局限者可手术切除后联合多种抗生素治疗。

MABC包括3个亚种：脓肿分枝杆菌、马赛分枝杆菌、博莱分枝杆菌，其中脓肿分枝杆菌和博莱分枝杆菌存在表达活跃的可诱导大环内酯类抗生素耐药基因erm41，而在马赛分枝杆菌中该耐药基因表达并不活跃，所以MABC亚种的鉴定对于治疗方案选择至关重要。

由于MABC容易发生诱导耐药，所以治疗方案需要联合多种抗生素，且治疗前期需要进行较长时间的静脉用药。

一项纳入全球5个国家与地区的19项研究共1 533例MABC肺病患者的荟萃分析显示，在使用基于大环内酯类抗生素的多药联合治疗方案的患者中，治疗反应差异很大，马赛分枝杆菌感染者的痰培养阴转率可达79%，而脓肿分枝杆菌感染者阴转率仅35%，在难治性患者中，二者的痰培养阴转率相似，均只有20%左右。

在随访过程中，脓肿分枝杆菌感染者治疗后复发率达40%，每月复发率约1.8%，马赛分枝杆菌复发率为7%，每月复发率约0.7%。

非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）推荐 MABC 病的治疗方案如下：

（1）MABC 肺病的治疗方案：

克拉霉素敏感或诱导型大环内酯类耐药患者：

①初始阶段：

阿米卡星15mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注；

替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；

亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；

克拉霉素500 mg/次，2次/d或口服阿奇霉素250~500 mg/d，口服（注：若以上注射类药物不能使用时，可选用头孢西丁200mg·kg^-1·d^-1，分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d）。

该阶段至少 1个月以上，建议可延长至 3~6个月。

②延续阶段：

阿米卡星雾化吸入制剂 400 mg/次，2次/d，雾化；

克拉霉素 500 mg/次，2次/d或口服阿奇霉素250~500 mg/d，口服；

利奈唑胺600 mg/d，口服；米诺环素 100 mg/次，2 次/d，口服；

环丙沙星1 000 mg/d 或莫西沙星 400 mg/d，口服；

利福布汀300 mg/d 或氯法齐明 100~200 mg/d 或复方新诺明960 mg/次，2次/d，口服。

疗程持续至痰培养阴转后至少 1 年 。

大环内酯类高度耐药患者：

①初始阶段：

阿米卡星 15mg·kg^-1·d^-1，1 次/d，静脉滴注 ；

替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；

亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；

头孢西丁200mg·kg^-1·d^-1，分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d。

该阶段至少1个月以上，建议可延长至3~6个月。

②延续阶段：

阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；

利奈唑胺600 mg/d，口服；

米诺环素100 mg/次，2次/d，口服；

环丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；

利福布汀300 mg/d或氯法齐明100~200 mg/d或复方新诺明 960 mg/次，2次/d，口服。

疗程持续至痰培养阴转后至少1年。对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者，经过内科治疗效果不佳可行外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药。

（2）MABC 皮肤、软组织、淋巴结和骨病的治疗方案：

阿米卡星15mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注，或阿米卡星雾化吸入制剂 400 mg/次，2次/d，雾化；

亚胺培南/西司他丁 1 g/次，2次/d，静脉滴注；

头孢西丁 200mg·kg^-1·d^-1，分 3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d；

克拉霉素1 000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，口服。

若克拉霉素或阿奇霉素耐药选用利奈唑胺600 mg/d或米诺环素100 mg/次，2次/d，口服。

疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月。

对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可积极采用外科清创术或异物清除处理。

参考文献：

[1]张威,全俊.非结核分枝杆菌肺病治疗现状及新型治疗药物[J].中国感染与化疗杂志,2022,22(01):119-124.

[2]中华医学会结核病学分会.非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(11):918-946.