危重病人高碳酸血症：从基础到临床

危重病人高碳酸血症

——从基础到临床

重症医学重症行者翻译组贺彩 译，王金荣 校

长期以来，二氧化碳(CO2)的江湖地位，往好了说是新陈代谢的废弃产物，往坏了说是一种有毒分子，如果体内浓度失调，会严重损害健康。但临床观察表明，“允许”性高碳酸血症，即故意允许呼吸产生的CO2留在病人体内，有抗炎作用，在某些情况下可能是有益的。与此同时，在细胞水平上的研究已经证明，无论是二氧化碳本身还是它所产生的酸中毒，都对多种不同信号通路有深远影响。在整个机体层面，现在似乎多个感觉系统能够感知二氧化碳浓度，调整呼吸以及其他对气体或局部水平的反应。动物模型广泛用于研究各种疾病状态下二氧化碳水平的变化，以及允许或直接输送二氧化碳对预后的影响。与此同时，进一步的临床观察也在细胞和动物水平上得到了阐明。在这里，我们目前对二氧化碳如何影响哺乳动物生物系统的认识进行了概述，特别强调了炎症通路和疾病，如肺特异性或全身性脓毒症。我们也探索了一些未来的方向和可能性，如直接控制血液中的二氧化碳水平，未来可能会改善临床监测策略。

1.引言

苏格兰化学家JosephBlack(1728-1799)首先证明，呼出气体中存在二氧化碳，这导致多年来认为二氧化碳只是一种废弃物和危险的副产品，需要在呼吸过程中尽可能有效地从生物系统中清除。然而，最近人们逐渐认识到，二氧化碳对生物系统有许多深远的影响，而这些影响并不仅仅是有害的。研究分为两个方向，通过分子方法研究蛋白质和其他化合物与二氧化碳的相互作用，并回顾了特定的传感机制，而在整个动物或患者中给药或允许二氧化碳积累，既给我们提供了机制上的见解，也为我们提供了可能的治疗窗口。在这篇综述中，我们关注急性炎症过程，特别是危重病人，以及如何利用迅速发展的关于二氧化碳与生物过程相互作用的知识基础，最终用于挽救生命，而不是最初描述的毒性。

2.体外研究与进展

基于细胞培养的研究对于理解高碳酸血症(HC)及其相关酸中毒(HCA)，如何影响接受机械通气治疗的ARDS患者临床结局至关重要。几项基于细胞培养的发现描述了HC对肺细胞的影响，然而，很少有人阐明这些效应发生的机制。Shigemura等人在2017年的一篇综述中描述了HC对肺泡上皮功能和修复的影响。Ijland等人早先的一篇综述汇编了许多HC对肺泡巨噬细胞、肺泡II型上皮细胞和肺动脉内皮细胞影响的早期细胞培养证据。已经证明，HCA通过核因子κB(NFκB)依赖机制减少细胞迁移，从而抑制肺上皮损伤愈合。在此基础上，也有人报道HC抑制脂多糖诱导的巨噬细胞、成纤维细胞和肺泡上皮细胞中白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达。另一方面，Wang等人报道HC不影响LPS诱导IκBα的降解、RelA/p65的核移位或丝裂原激活蛋白激酶的激活。相反，Keogh等人提供了NFκB通路的分子视角，并暗示了HC诱导的炎症信号中RelB/p100依赖信号的改变。Casalino-Matsuda等人进一步研究描述了A型流感病毒(IAV)模型中升高的二氧化碳对肺泡巨噬细胞的影响。HC通过激活蛋白激酶B，在体内和体外增加IAV复制，抑制巨噬细胞中抗病毒基因和蛋白的表达。先前已证明“允许性”高碳酸血症在体外和体内的肺部炎症模型中增加中性粒细胞粘附性，并增加IL-8的表达。本综述作者2016年的一项研究表明，HC可以防止循环机械牵拉引起的肺上皮炎症、损伤和调亡。此外，研究还发现，通过胞质抑制剂IκBα抑制拉伸诱导的典型NFκB激活途径是由pH依赖机制介导，而不是通过CO2介导的。最近，利用HC暴露的肺上皮细胞的微穿刺伤口模型，也报道了类似的发现。

HC控制细胞功能的机制还涉及到其他信号通路，研究发现了对人类气道上皮细胞核小体和脂质代谢的影响，caspase-7诱导microRNA-133a的下调，以及氧感缺氧诱导因子α通路。尚不清楚的是，这些信号通路上的个别点在多大程度上受到HC或HCA的直接影响，或者在实际敏感点或特定感知点的下游。

 最近一项研究报道了二氧化碳浓度对正常人原发性支气管上皮细胞基因表达的影响。与免疫反应和核小体组装相关的基因大部分下调，而脂质代谢基因主要在高碳酸血症状态上调。最近的另一项关于原发性人类小气道上皮细胞和毛细血管内皮细胞的研究证实了这些发现，因为HC被发现可减弱炎症反应并诱导线粒体功能障碍。他们还提出，间充质干细胞(MSCs)可能对高碳酸血症性ARDS患者并无治疗益处，尽管该研究局限于仅关注间充质干细胞在肺上皮损伤修复中的潜力。

最近，有几项研究试图进一步阐明HC影响肺细胞的机制和途径。Bharat等人报道HC延迟了大气道和单层肺泡上皮细胞的损伤愈合。该研究提出，损伤愈合是由于通过上调AMP-激酶抑制Rac1-GTPase而抑制上皮细胞迁移，同时抑制NFκB介导的CXCL12释放。最近的另一项研究研究了二氧化碳水平升高对NaK-ATP酶(NKA)内质网折叠的影响。NKA是极化细胞的基底膜钠钾泵，在从肺泡中液体重吸收促进有效的气体交换中至关重要。研究小组发现HC通过阻止蛋白质亚基的正确组装而降低了NKA细胞的表面丰度和功能。此外，本研究还报道了增加ATP的产生可以挽救高浓度CO2诱导的线粒体功能障碍，可能恢复ARDS和HC患者的肺泡上皮屏障功能。同样，证明升高的二氧化碳水平促进人类肺泡上皮细胞系中ERK/AMPK/JNK轴的激活，导致上皮细胞钠通道功能障碍。同样，二氧化碳水平升高能促进人肺泡上皮细胞ERK/AMPK/JNK轴的激活，导致上皮细胞钠通道功能障碍。在使用Calu-3人类气道上皮细胞的离子和液体运输的囊性纤维化模型中，HC破坏气道表面流体的稳态也有报道。最近一项对肺癌细胞的体外研究报道称，肿瘤高碳酸血症微环境可能导致对某些化疗方法耐药。这些报告强调HC的复杂机制，并支持在更大的模型中进一步研究，以揭示可能用于治疗的负面和正面影响。

3.高碳酸血症在急性肺损伤临床前研究模型中的作用

在一些与急性肺损伤(ALI)相关的临床前研究模型中，已经研究了HC和HCA的影响(表1)。经常用来评估HC对肺的影响的模型是呼吸机相关性肺损伤(VILI)模型，本模型故意将肺泡过度拉伸造成肺损伤,这在临床中非常常见，且需采取必要、积极的通气策略。与无CO2的正常通气相比，HC(FICO20.12)在剂量和时间上显示出对肺的保护作用。这些保护作用包括降低微血管通透性、防止支气管肺泡灌洗液(BAL)中蛋白质和血红蛋白的过多蓄积以及减少肺泡液重吸收。在家兔VILI模型中，也报道HC(PaCO280-100mmHg)可以防止灌洗液和BAL中硝酸盐水平的升高，而先前认为这与实验内毒素血症对肺的有害影响有关。用HCA治疗大鼠和家兔(FICO20.05和PaCO280-100mmHg)，改善VILI的肺顺应性和氧合水平，同时减少组织学肺损伤。

大量研究还发现，BAL中炎性细胞因子减少，包括TNF-α、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化剂-1(cinc1)、巨噬细胞炎性蛋白2(MIP-2)和IL-6。其中一种可以解释HC相关炎症细胞数量减少的机制是抑制NFκB相关的通路，因为CO2可以阻止p65易位(p65/RELA是典型NFκB通路的关键转录因子)。Contreras等人也注意到IκBα降解的减少是NFκB激活的另一个限制步骤。作者注意到IL-8、上皮细胞损伤和细胞死亡的减少，归因于HC对NFκB激活的影响。整个动物模型已经使用多组学方法来确定二氧化碳对基因表达的影响，可以观察到对各种信号通路的调节，如秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和各种小鼠组织中Wnt信号增加。

Peltekova等人的研究观察到主要诱导前列腺素生成酶COX-2的减少，尽管有报道称对其下游影响不大。一个值得注意的发现是肺组织中硝基酪氨酸在PaCO2水平上的增加，认为具有血脑屏障保护作用。这一观察结果是有益还是有害尚不完全清楚，因为它可能与抑制促炎或促凋亡蛋白有关，从而提供治疗作用。另外，这可能与过氧亚硝酸盐的形成增加及其相关的有害影响有关，包括脂质过氧化、谷胱甘肽消耗、线粒体呼吸抑制和DNA直接损伤。

Xia等人最近一项研究发现HC(FICO20.05)增强迷走神经活动，对肺产生治疗作用。他们发现实施迷走神经切断术消除了HC提供的保护作用，包括MPO活性降低，BAL细胞因子、蛋白质和细胞计数减少，组织损伤评分降低。Otulakowski等人表明HC(FICO20.12)通过抑制金属蛋白酶ADAM17抑制肺泡上皮细胞中p44/42MAPK信号通路的牵拉介导激活。药物阻断ADAM17证明可降低MAPK的下游激活，并在双敲除小鼠模型中减弱VILI。最近，同一作者通过全基因组基因表达分析，发现HC(FICO2 0.12)上调-生育酚转运体(一种有效的抗氧化剂)，并将其益处与抑制致病性趋化剂联系起来。

另一种常用的HC动物模型是与肺移植和ARDS相关的缺血-再灌注模型(表1)。在许多缺血-再灌注研究中，观察到肺水肿、肺硬化和组织学肺损伤减少。在缺血-再灌注损伤模型中，已证明HC可减少肺上皮细胞的凋亡。此外，同组研究人员发现，在相同的损伤中，二氧化碳缓冲剂从表面上保持正常生理pH值，对肺损伤严重程度有不利影响。然而，必须指出的是，缓冲剂是一个有争议的问题，传统的碳酸氢钠缓冲剂甚至可能增加细胞质酸性水平，而新发患者却不能。此外有数据表明，碳酸氢盐治疗减缓了糖尿病酮症酸中毒的解决，也减缓了乳酸的清除，碳酸氢盐对血流动力学的益处是由于渗透负荷。在未受伤的肺上使用HCA对肺微血管系统无不良反应，当发生损伤时，HCA阻止了肺微血管通透性的增加。Wu等人在研究中发现，HC上调血红素氧合酶-1，这是一种保护组织免受炎症损伤的抗氧化酶，阻断该酶逆转了HC的有益作用。炎症NFκB通路信号传导的减弱也被认为是HC在一系列缺血-再灌注模型中的作用。

肺炎和全身感染是ARDS的常见原因。在许多致病性ALI模型中已经研究了HC可能的有益和有害影响(表1)。在LPS灌注大鼠ALI模型中，预防和治疗性HCA(暴露后LPS灌注)均可改善肺氧合和顺应性，并减弱中性粒细胞浸润和组织学肺损伤。有趣的是，Tang等人的研究表明HC(FICO20.05)预处理10分钟而不是60分钟可减轻小鼠LPS模型中的肺损伤和炎症。

在大肠杆菌诱导的肺损伤大鼠模型中，HCA降低气道压力，改善肺顺应性;然而，这一次只有当HCA与抗生素治疗结合使用时，肺组织损伤才得到改善，这可能强调HCA的作用可能受到感染性损伤类型的影响。在这一团队的另一项类似研究中，在严重的大肠杆菌诱导的ALI大鼠模型中，HCA暴露改善了模型中中性粒细胞耗竭后的肺生理，减轻了肺组织学损伤，表明HCA在这种急性环境中的有益作用与对中性粒细胞的任何影响无关。另一项研究表明，HCA减少大肠杆菌引起肺损伤的机制是通过抑制NFκB完成。HCA证明对早期和远期的全身性脓毒症模型有治疗作用。

相比之下，其他研究报道了HCA(通气超过6h时FICO20.05)即使在抗生素治疗的情况下也不能保护大肠杆菌引起的大鼠肺损伤。同组人员的另一项研究表明，HC(5%)环境在48小时内加重了自发呼吸动物经或不经抗生素治疗大肠杆菌引起的肺损伤。HC也被观察到损害中性粒细胞的吞噬，从而改变细菌的清除率。这里出现的一个新范式是患者自发性肺损伤(P-SILI)，强烈的呼吸努力可能引发或加剧肺损伤，并可能导致通气和自发呼吸动物(或患者)截然不同的结果，这可能解释了一些可见的损伤增加。有趣的是，另一项对自发呼吸大鼠给药大肠杆菌的研究表明，5%的HC持续24小时会增加肺部炎症，但减少脾脏的炎症。该研究表明，在没有充分通气的情况下，首次接触HC可能会导致低通气，从而可能加重肺部损伤，而这与之后接触HC无关。这一发现被进一步证实为HC在没有损伤或压力的情况下，不会对肺血脑屏障产生有害或有益的影响。

在小鼠假单胞菌肺炎模型中，显示感染前3天、感染后4天连续接触HC死亡率增加，并再次抑制嗜中性粒细胞吞噬。在这种情况下，HC暴露10%，可能是太高，因为5%通常被认为是一个较高浓度的治疗水平，P-SILI效应与潮气量增加可能导致HC组的死亡率。此外，HC的作用是有时间依赖性的，感染后7小时，肺部炎症细胞因子被抑制，但15小时不受抑制。最后，当HC在感染之前或之后立即终止时，对死亡率的影响可逆转的。有趣的是，另一项研究发现，长时间接触HC(8%持续3天)会加重LPS或大肠杆菌的肺损伤，因为它会引起HCA的肾脏缓冲作用，最终增加损伤易感性。Higgins等人的研究进一步证实了这一发现，即缓冲HC对全身脓毒症引起的肺损伤无效。

已证明二氧化碳在其他无菌病原学的ALI模型中是有益的。HC和缓冲型HC均能抑制百草枯诱导ALI后的肺部炎症和细胞死亡。总之，这表明HCA强大的抗炎作用可以降低宿主的抗感染能力，而HCA的作用无论是治疗性还是危害性，都可能是时间依赖性的。用不同的低潮气量通气和相关的HC水平，处理表面活性物质耗竭的大鼠对肺损伤有保护作用。同一模型中，治疗性HC只有在低潮气量通气的情况下对肺损伤有保护作用。相比之下,Liu等人发现大鼠HC暴露增强，与灌注胃酸相关的ALI增加,尽管12%的CO2暴露浓度过高，二氧化碳和胃酸蓄积效应会导致很低甚至直接有害的pH值。

4.提高二氧化碳水平用于治疗

为了避免VILI在危重病人中的发病率，采用了肺保护策略（包括低潮气量）来减轻肺的过度扩张和由此造成的损伤，这也导致了良性HC。低潮气量肺通气策略的成功引起了对相关HC是否参与改善结果的调查。如前所述，临床前研究的结果各不相同，HC显示了既有益又有害的影响。临床上，使用保护性通气策略完成的主要试验已经证明了低潮气量/分钟通气策略的保护效果。直到LUNGSAFE大型前瞻性队列研究(LUNGSAFE，NCT02010073)才很好地了解HC的发生率。本研究结果表明，约20%的ARDS患者第一天PaCO2水平提示高碳酸血症(大于或等于50mmHg)，这与ARDS严重程度增加相关。一项对ARDSNet或ARMA试验的回顾性分析表明，在接受高潮气量通气的ARDS患者中，HC可能在降低28天死亡率方面发挥作用，而不是ARDS的严重程度。在对非干预性队列研究的二次分析中，ARDS早期存在HC与死亡率增加相关，而对ARDS严重程度、基线值或pH水平没有任何影响。最近的一项前瞻性队列研究显示HC对ARDS几乎没有影响。到目前为止，ARDS直接应用HC而不是允许性HC，尚未进行临床研究。多年的ARDS实验研究得出了相互矛盾的结果，然而下面所述的其他重大疾病和情况的治疗已经取得了良好效果。HC产生的机制可能是很重要的，因为吸入二氧化碳将确保即使是肺过度通气的区域也会有肺泡性HC，即允许性HC。HC减低分钟通气量，但可能仍有肺泡正常或低碳酸血症的区域。因此，对现有临床数据的回顾将使我们更清楚地知道什么时候可以使用或避免使用HC。在ARDS发病时，通过故意低通气来研究吸入CO2和等量的全身HC，将有助于这方面的研究。

5.外科手术

鉴于在各种体外、体内和大型队列回顾性分析临床试验中显示的积极作用，直接研究HC在各种疾病中的作用已被提交到临床试验中。在胰十二指肠手术患者中使用保护通气策略(低VT6 ml/kg预测体重)在降低乳酸水平、肺不张和住院时间、增加氧合水平方面产生了积极的作用。允许性HC和相关的酸中毒进一步降低了乳酸水平,但没有任何额外的好处,也没有造成任何伤害。在外科手术过程中HC的益处有待进一步研究，在临床试验中研究了HC能否缩短吸入全麻后恢复时间，通过减少分钟通气，允许轻度HC水平(呼气末CO250-60mmhg)。高碳酸血症患者(NCT00708526、NCT01151267)认知功能完全恢复时间明显缩短，HC被认为是加速吸入药物全麻恢复的可行有效方法。在一项随机临床试验中，HC已被研究用于预防手术伤口感染，尽管没有任何危险迹象，但没有成功(NCT00273377)。在进行肺叶切除术的患者中，HC组(PaCO260-70mmhg)血清和BAL中炎症和组织损伤标志物降低，氧合指数升高，气道压力降低。这些结果表明，缺乏强有力的证据证明在外科病人中使用允许性HC有额外的好处。然而，当使用轻中度的HC时，几乎没有迹象表明有危害。

6.对呼吸系统的影响

PHARLAP试验将低潮气量通气(潮气量4-6ml/kg，pH>7.15)与控制性通气(潮气量6ml/kg)治疗ARDS相比，主要结局是随机分组后28天内的无呼吸机天数(VFD)。预计共有340名患者参加PHARLAP研究，但在终止时仅有115名患者入组。Hodgson等人报道，PHARLAP策略减少了对新型低氧辅助治疗的需求，但与心血管系统(CVS)不良反应增加相关。最近一项临床试验假设死腔增加的患者，允许性HC会减少分钟通气量需求，并有助于这些患者脱机(NCT00357929)，但该研究没有详细说明HC水平，最终由于n=3时招募不足而终止。一些研究表明高碳酸血症在维持肺顺应性方面有益，但其机制是直接的还是通过影响其他疾病和修复全身仍未可知。

HC对呼吸系统影响的临床研究，包括对肌肉收缩力和功能的观察。在ARDS患者中，骨骼肌和呼吸肌无力导致恢复困难和生活质量下降。在自主呼吸患者中，HC可诱发膈肌疲劳，降低收缩力，然而在一小部分危重患者中，并没有证明HC能影响膈肌或骨骼肌。最近，Korponay等人证实与正常碳酸血症相比，HC在抑制骨骼肌核糖体基因表达，特别是45SpreRNA下调方面的作用。这项研究表明慢性HC和功能失调的蛋白质合成代谢之间的关系，强调了HC的一些潜在有害影响。综上所述，这些结果表明HC对危重患者肌肉功能的影响尚不清楚。

7.对心血管系统的影响

HC对CVS的影响是通过直接或间接激活交感神经系统介导的。HC可增加心输出量，降低外周阻力，升高心脏指数。使用HC可对组织氧合产生积极影响，正如健康麻醉受试者所证明的那样，由于心输出量的增加和外周组织灌注的改善，组织氧合随HC的增加呈线性增加。可能机制如下:(1)微血管扩张性增加，促进氧输送和组织灌注;(2)通过增强缺氧性肺血管收缩来改善通气灌注(V/Q)比例;(3)心输出量增加，外周氧输送增加;(4)波尔效应，即血红蛋白氧解离曲线向右移动，使氧释放到组织中。

2011年至2013年在15例开胸患者中，评估了允许性HC单肺通气对右心室收缩和舒张功能的影响，中度HC(60-70mmHg)显著增加了所有参与者的心输出量和心脏指数，并且是可耐受的(NCT02519517)。

在体位直接影响氧合的外科手术中，HC也被研究过。在接受倾斜坐姿手术的患者中，允许性HC设为PaCO245mmHg，这通常会影响血流动力学基线稳定性。本研究结果表明，轻度HC在不改变氧合指数和血流动力学参数的情况下，阻止了大脑氧饱和度的下降。

在猪模型中，HCA增加肺血管阻力，在某些情况下可能是有害的。一项正在针对二尖瓣脱垂修复手术患者(NCT02757573)的研究，将调查控制性通气诱导的轻度HC对右心室的反应。观察中等水平HC(约56mmHg/7.5kPa)、三尖瓣环收缩期位移，以及平均肺动脉压变化。如果轻度HC会诱发平均肺动脉压升高，超声心动图发现的右室容积和功能变化将证明这一点。与之相反，其他研究发现HCA扩张了肺循环，表明这一领域还需要进一步的研究。

最近发表一份回顾性报告确定了二氧化碳水平对心脏骤停患者死亡率的影响。患者分为低碳酸血症、正常碳酸血症、轻度和重度HC组。虽然轻度HC与预后改善无关，但与正常碳酸血症相比，它并不增加死亡率。患者住院时间与预后改善和住院死亡率下降有关。另一个类似的研究中,收集16500名创伤性心脏骤停患者11年期间的数据发现,HC组(未分为轻度或重度)与正常碳酸血症相似，但出院率更高，表明神经系统预后有所改善。

总之，这些研究表明，HC的心血管效应通常具有良好的耐受性，这在特定的临床情况下可能是有益的。这促使了几个临床试验的开始，以进一步研究这些疗效。

8.大脑系统

与对CVS的影响相似，HC也会有效增强脑血流(CBF)，然而，这种效应的价值尚不清楚，因为HC在健康受试者中的局部脑灌注特点相互冲突。因此，HC可通过改变CBF引起颅内压增高，对于颅脑外伤患者并不推荐。颅内生理学包含与组织粘弹性密切相关的生理学，直到Hetzer等人研究后才被人发现。他们认为，HC诱导的健康志愿者血管扩张会导致大脑粘弹性增加。由HC引起的这些变化也增加了整个脑的僵硬度和粘度。Kreft等人的研究表明，HC期间的脑硬度受大脑血管压力和血液灌注的影响。他们的HC诱导也与VanHulst等人进行的动物实验结果一致，表明颅内压升高与HC相关。

在6例机械通气患者中(NCT01799525)，研究了动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)后HC对CBF和脑组织氧饱和度(STIO2)的影响。呼吸频率和分钟通气量间隔15分钟降低一次，使PaCO2达到40、50和60mmHg水平，然后恢复到基线水平。观察到CBF和StiO2均逐渐增加，直到PaCO2水平为60mmhg，并在恢复到基线呼吸机设置后，这个增量在逐渐恢复到基线参数之前保持不变，没有反弹效应。所有患者均未发生继发性脑梗死。结论:HC引起脑灌注和供氧的全面增加，在机械通气的SAH患者中使用是安全可行的。

TAME试验是一项大型多中心III期试验，旨在确定在进入ICU复苏的心脏骤停患者中，与标准监护相比，治疗性轻度HC能否改善神经系统结局(NCT03114033)。该试验主要目的是确定在ICU机械通气最初24小时内，与标准治疗(PaCO235-45mmHg)相比，轻度HC(PaCO250-55mmHg)治疗能否改善6个月后的神经系统结局。本研究的二期研究报告了在心脏骤停患者中使用轻度HC的安全性和可行性。

一项名为“利用婴儿近红外光谱评估脑血管反应性(VARO)”的研究(NCT02429154)，研究了允许性HC（PaCO2约48mmhg）对婴儿脑灌注的影响。旨在利用HC来对抗因胸内压改变或低碳酸血症导致血管收缩，而引起通气对脑灌注的影响。虽然这项研究已经完成，但是作者并没有报告试验结果，仅在会议记录中描述在正常碳酸血症组，HC阻止了组织血红蛋白指数和平均动脉压的轻度降低。他们得出结论，动脉压是中度HC脑氧合的一个重要组成部分。

9.早产儿

在新生儿和婴幼儿中进行的一些小型临床试验表明，至少没有坏处，也没有好处。插管和通气的早产儿，晚期允许高碳酸血症研究(HYFIVE,NCT02799875)目前正在招募参与者，对pH进行控制。这项研究的纳入标准是:需要全身麻醉和气管插管择期手术的足月新生儿。高水平(PaCO260-75mmHg, pH值≥7.20)和低水平HCA(PaCO240-55 mmHg, pH值≥7.25)。观察结局包括存活VFD，全因死亡，BPD，出生后类固醇治疗BPD。

10.体外CO2的清除

体外二氧化碳清除(ECCO2R)设备通过一个人工回路泵血，该回路包含一个具有很大扩散能力的气体交换器，可以直接从血液中除去二氧化碳，而不依赖于肺。ECCO2R用于超低潮气量保护肺通气，因为它可以进一步降低潮气量和分钟通气量，同时防止CO2过度蓄积。一小型研究表明，ECCO2R确实能够使极低潮气量通气策略用于无严重酸中毒的ARDS患者，这可能对减少肺损伤有效，并且在严重ARDS患者中是安全的。

截至2018年，已有两个随机对照试验评估ARDS体外CO2去除效果,一项研究发现死亡率没有显著差异，但护理的复杂性急剧增加，因此不是推荐的治疗方法。第二项研究由Bein等人进行，表明了ECCO2R对生存率没有改善，但允许较低的潮气量，减少了VILI的风险。

Richard等人研究表明，在ARDS不使用ECCO2R的情况下，超低潮气量通气是严重ARDS患者的一个潜在选择，与先前使用ECCO2R的观察性研究相比，该方法可维持类似的住院死亡率。然而，随着严重程度的增加，部分患者(33%)出现较高的呼吸频率和严重的酸中毒(pH<7.2)。这些研究强调，当与潮气量相关的潜在发病率/死亡率增加时，PaCO2的增加是可以耐受的。由Needham等人进行的一项观察性研究，显示最初增加1ml/kg导致死亡率升高23%。

11.结论和未来研究方向

目前，关于HC或HCA的潜在应用还有许多工作要做，但有许多理由对基础科学调查的途径和新出现的治疗方案感到乐观。HC的复杂机制需要严格监管，以提供真正的获益。逐渐认识到，虽然pH效应可能是非特异性的，但并不完全有害，可能在严格控制的医疗环境中发挥作用。更令人兴奋的是，有可能通过利用小分子重现之类的结合和影响，对受二氧化碳控制的分子进行靶向干预。候选靶点包括水通道蛋白、可溶性腺苷环化酶和NFκB的各种成分和其他途径。这种两全其美的能力，既增强了HC的有益作用，又避免了同时产生的负面影响，将是治疗危重症和炎症的重要福音。直接控制血液中的二氧化碳浓度，这种革命性的方法能够对这种新的治疗范式进行微调。对这个曾经饱受诟病的小“废物”分子来说，未来是光明的。

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