生理学对ARDS和脓毒症的精准医学至关重要
生理学对ARDS和脓毒症的精准医学至关重要
重症医学重症行者翻译组 马源 檀晓童
美国胸科学会最近发布了一份深思熟虑且具有前瞻性的声明，概述了脓毒症和 ARDS中精准医学的研究议程。该声明关注了在这些异质综合征中高度可变的治疗反应性问题，并提出了一系列有希望的解决方案来解决这个问题，重点是增强分子表型和新的试验设计。这种方法基于一个总体假设，即生物标本的分子含量是解开患者异质性的关键，有助于脓毒症和ARDS的精确指导治疗。虽然这个假设非常有吸引力，并且无疑会在未来产生令人兴奋的发现和治疗方法，但我们认为对分子测量的关注过于狭隘，忽略了系统生物学的关键读数，从而产生了一个不完整的精准医学“数据集”。我们认为，生理学仍然是理解和预测治疗效果异质性的重要且可行的手段，它具有成功的记录，并且可以用于“实时”监测和定制治疗。
精准医学的概念可以具有多重含义。应用于个体患者，它意味着可以根据患者的个体特征将治疗调整为某种最佳剂量或设置。包含从实验室检查（如血气分析）、生命体征和血流动力学（例如血压）、床旁超声和超声心动图中获得信息的生理学通常在重症监护室常规使用（如呼吸机设置、血管升压药物、肌力的测定）。这种调整依赖于个体患者（通常情况下）对特定干预的实时生理反应，以及该干预如何与患者对特定损伤（例如感染或创伤）的宿主反应相互作用。这种调整还取决于对生理参数与治疗益处或危害之间关系的某种理解，这种理解通常来自实验生理学（如平台压和气压伤风险）。
应用于群体患者，精准医疗意味着根据所表现出来的受益概率更高的特征选择患者亚组进行治疗。在讨论这种类型的精确性时，由分子生物学表型定义的治疗反应性获得了越来越多的关注。但我们也认为生理学可以发挥重要作用。例如基于分子生物标志物的表型可以预测广泛的“自由”或“保守”液体策略对ARDS是否更可能有益，但它的目标是针对生理参数的液体治疗，例如毛细血管再充盈时间的变化，这可能会降低脓毒症休克患者的死亡率并加快器官功能障碍的恢复。
作为研究生物体机制的学科，生理学旨在评估和了解器官系统的综合功能。可信的证据表明，对整个器官功能的系统评估可用于识别在ARDS和脓毒症的一系列干预措施中对治疗有反应的亚群。ARDS 的不同临床表型已通过生理标志物和分子特征检测到。生理参数不仅可以预测预后，还可以预测治疗效果，并且可以随时间动态进行。例如较高的呼气末正压可能仅对通过肺力学和影像学测量具有显著肺复张潜力的患者有益。死腔和呼吸系统弹性可识别对体外CO2去除具有更大临床反应的患者。呼吸系统弹性似乎可以识别将潮气量从10-12ml/kg降至4-8ml/kg时受益(或者不会收益)的患者。液体反应性的生理标志物可能有助于确定患者是否可能从进一步的容量复苏中受益。临床生理学仍然具有相关性的，并且较容易在床旁进行识别可能或多或少地受益于特定的治疗的患者。
当然，与分子标志物一样，这种识别也需要进行临床试验来确认这些生理标志物所定义的患者亚群的临床相关治疗的益处。只有那些反映导致损伤的结果和机制的生理特征才会与个体化治疗相关。许多生理指标并不能预测治疗的相对益处或危害——即使是那些有效地对死亡风险进行分层的指标。例如肺保护性通气的好处与低氧血症的严重程度无关。因为在任何特定的病人中，肺保护性通气可能与氧饱和度的恶化有关，但会改善死亡率。而且，降低潮气量对死亡率的影响与低氧血症的严重程度无关。相比之下，反映机械相关的肺应力和应变的弹性和驱动压力为潮气量的个体化设定提供了更合适的目标。
在前瞻性试验设计中已经对精准医学的生理学和生理反应性的使用做出了描述。最近在Covid-19中使用肝素进行治疗性抗凝的多中心试验提供了一个在精准医学试验设计中同时使用生理学和生物标志物的具有指导意义的例子。一开始，研究人员假设治疗效果可能因患者的生理状态（严重疾病、需要ICU级别的器官支持；与中度疾病相比、不需要器官支持）和基线D-二聚体值（一种预测反映Covid-19高凝状态的生物标志物）而不同。实施Shah等人概述的一些试验设计原则，该试验旨在得出在这些状态下治疗效果的结论。具有相似治疗效果的情况可以在同一个层次模型中进行合并，以增加有效样本量和统计准确性（从而最大限度地减少分割人群以测试精准医学假设的潜在统计成本）。在这项试验中，生理学，而不是分子标记，被证明是治疗效果更相关的预测因子。在需要ICU级别器官支持的严重生理功能紊乱的患者中，伤害的可能性很高，而在没有严重器官功能障碍的患者中，受益的可能性很高。另一方面，非危重患者根据基线D-二聚体水平的治疗效果差异相对较小。当然，与试验中选择的D-二聚体的其他生物标志物或其他切点相比，可能会更清楚地对相对效益进行分层，但主要结论仍然是一样的：生理学在确定（或至少预测）治疗效果方面具有重要的潜在作用，忽视它将是一个错误。
无可否认地说，我们必须小心避免生理学的“诱惑”。我们的研究领域不断地了解到针对“正常生理”可能对患者造成的伤害大于益处。然而，基于生理参数预测治疗效果并不要求我们假设“正常生理”总是更好的。无论如何，分子生物学也可能具有诱惑力。改变ARDS和脓毒症患者治疗的分子标记或表型可能指日可待。我们还应该承认，迄今为止，基于生物标志物的精准医疗在财务成本大幅增加的情况下产生的收益有限。基于生理学的精准医学可能更适用于实时监测治疗效果，这在重症监护环境中尤为重要，并且比分子生物标志物更可行、更具成本效益。
最后，我们认为最有希望的方法是同时有效地利用这两种方法，将不断发展的机理理解与不可知论的大数据技术相结合，为个体危重病人寻找似乎永远难以实现的治疗方法。