慢性萎缩性胃炎：前世、今生与未来
慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)以胃黏膜腺体减少为主要病理特征，部分患者进一步发生胃黏膜肠化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)，显著增加胃癌尤其是肠型胃癌的发病风险。针对14项前瞻性随访研究的meta分析显示，CAG的年发病率为0~10.9%，胃癌高发区人群和幽门螺杆菌感染者的CAG发病率较高。包含107项研究的meta分析表明，CAG的全球患病率为33%，其中，胃癌高发国家的CAG患病率显著高于胃癌低发国家(42%比23%)，幽门螺杆菌感染者的CAG患病率显著高于未感染者(46%比17%)。我国是胃癌高发国家，成人幽门螺杆菌感染率约为50%。因此，在我国CAG是常见病和高发病。本文仅就CAG的研究历程、诊治现状和临床难点进行述评，以探讨CAG的临床处置策略。
一、CAG的前世
——病因与临床表现
CAG在20世纪80年代以前被称为自身免疫性胃炎，一方面是由于当时尚未发现和确定幽门螺杆菌对慢性胃炎的致病作用，另一方面是由于部分CAG患者外周血中存在抗壁细胞和抗内因子的自身抗体。自身免疫性胃炎的病理特征是胃黏膜腺体的分泌细胞因自身免疫攻击而大量丢失。壁细胞和主细胞等分泌细胞主要位于胃体和胃底，故自身免疫性胃炎的胃黏膜萎缩主要发生在胃体和胃底，而胃窦部常常没有萎缩。研究表明，自身反应性的辅助性T细胞负责攻击和杀伤壁细胞和主细胞，而抗壁细胞自身抗体和抗内因子自身抗体并不参与自身免疫性胃炎的发病。
自身免疫性胃炎并不能完全代表CAG，因为常见的CAG多始于胃窦部，并逐渐向胃体和胃底蔓延。这一困扰临床医师多年的难题，因幽门螺杆菌的发现迎刃而解。幽门螺杆菌的感染多始于儿童时期，虽然存在一定比例的自发性清除，但多数感染者胃内长期存在幽门螺杆菌定植。持续性的幽门螺杆菌感染会导致胃黏膜的慢性炎症，部分患者进一步演变为CAG。由于幽门螺杆菌在胃内呈灶性定植，其感染所导致的CAG早期多呈灶性分布，后期才融合成片。研究表明，幽门螺杆菌诱导胃黏膜萎缩和GIM的机制主要有2个方面：一方面借助其毒力因子对胃黏膜上皮细胞造成直接损伤，另一方面通过引起炎症反应间接发挥作用。
幽门螺杆菌感染和自身免疫损伤是CAG的2个主要致病因素。自身免疫性胃炎又称A型萎缩性胃炎，单纯由幽门螺杆菌感染引起的CAG又称B型萎缩性胃炎。需要注意的是，部分患者可能同时存在这2种致病因素，从而使得胃黏膜萎缩状态较单一致病因素所致萎缩更为复杂。自身免疫性胃炎在欧美发达国家常见而在我国少见，但欧美国家幽门螺杆菌感染率约为30%，远低于我国。可以预见的是，随着我国经济发展、卫生条件改善、饮食习惯变化和幽门螺杆菌根除治疗的推广，我国的幽门螺杆菌感染率会逐渐下降，幽门螺杆菌相关的CAG患者也会逐渐减少，而自身免疫性胃炎患者可能会逐渐增多。
CAG的临床表现轻重不一。一般认为，约70%的CAG患者并无明显的临床症状和体征，这可能与胃黏膜分泌细胞的丢失是一个缓慢和渐进的过程有关。CAG常见的表现是消化不良和贫血。消化不良多表现为上腹痛、上腹部烧灼感、早饱或餐后不适等。贫血包括营养性贫血和缺铁性贫血。就自身免疫性胃炎患者而言，由于其内因子缺乏致维生素B12吸收障碍而常出现营养性贫血，晚期的自身免疫性胃炎可合并铁吸收不良和缺铁性贫血。幽门螺杆菌相关的CAG常出现缺铁性贫血，可能原因包括幽门螺杆菌感染导致胃黏膜微小糜烂引起隐性失血，幽门螺杆菌竞争性利用膳食中的铁，低酸环境降低铁的生物利用度，以及慢性胃炎导致铁调素增多等。此外，自身免疫性胃炎患者可能因维生素B12缺乏而出现外周性神经病变，还可合并桥本甲状腺炎，或出现高同型半胱氨酸血症。
二、CAG的今生
——诊断、监测和治疗
胃镜和活体组织检查(以下简称活检)是诊断CAG的主要方法。病理组织学检查是诊断CAG的金标准，但其准确度严重依赖于内镜医师对CAG的认识及其胃黏膜活检技术水平。部分内镜医师更倾向于单独依靠胃镜检查对CAG进行诊断，除可疑肿瘤性病变外，一般不进行胃黏膜活检。即使进行活检，也常常由于活检数量不足或部位不合适导致病理学诊断的准确度降低。一般来说，建议按照慢性胃炎的新悉尼系统在胃窦部(距幽门2~3 cm处)大弯、胃窦部(距幽门2~3 cm处)小弯、胃角、胃体大弯(距贲门8 cm处)、胃体小弯(距胃角4 cm处)各取1块组织进行活检，并对炎症、活动性、萎缩、肠化生和幽门螺杆菌感染等5项指标逐一进行病理学评估。一项包含1 330例患者的研究表明，以病理学诊断为参照，普通白光内镜诊断胃窦萎缩的灵敏度和特异度分别为61.5%和57.7%，诊断胃体萎缩的灵敏度和特异度分别为46.8%和76.4%。普通白光内镜对GIM的诊断效能比诊断萎缩低。高清、放大、电子染色和化学染色等技术可以显著提高内镜对CAG和GIM的诊断效能，其诊断GIM的灵敏度和特异度分别为42%~90%和67%~100%。考虑到胃镜诊断效能的有限性，建议对有明显胃窦部黏膜萎缩或肠化生、萎缩累及胃体或有胃癌家族史的CAG患者进行胃黏膜活检。
血清学标志物检测是诊断CAG的有益补充，常用的标志物组合包括胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素17和幽门螺杆菌抗体。分泌PGⅠ的细胞主要位于胃底和胃体，分泌PGⅡ的细胞广泛分布于胃和十二指肠近端黏膜，使得PGⅠ和胃蛋白酶原Ⅰ与Ⅱ比值(pepsinogen ratio，PGR)能够反映胃体和胃底的分泌功能与萎缩状态。分泌胃泌素17的G细胞主要位于胃窦部，其水平较好地反映了胃窦部的黏膜萎缩状态。PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、幽门螺杆菌抗体5项指标联合可将胃分为正常胃黏膜、非萎缩性胃炎、胃窦萎缩性CAG、胃体萎缩性CAG、胃窦和胃体均有萎缩的CAG 5种状态。5项指标联合诊断CAG的灵敏度和特异度分别为60%~70%和80%~90%，在欧美国家常被用于消化不良症状初诊患者的一线诊断。在我国，由于胃镜价格低廉和医疗环境等因素的影响，常首选胃镜检查而非血清学标志物进行诊断。
CAG和GIM是Correa模型中胃癌发生的重要阶段。一般认为，在包括我国在内的胃癌高发国家和地区，接受胃镜检查者中有20%~25%的患者存在GIM。一项包括338 911例患者、平均随访10年的队列研究表明，CAG和GIM发生胃癌的风险值分别为4.5和6.2倍。据估算，在东亚的胃癌高发国家，CAG和GIM的年癌变率分别为1.8%和10%。因此，应对CAG和GIM进行合理的监测，以期早期发现癌变。对于未经胃镜检查的人群，可以采用PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、幽门螺杆菌抗体5项指标联合进行风险分层，其中的高风险人群应进一步接受胃镜检查。国内研究发现，根据上述5项指标具体数值进行分层和积分，或在上述5项指标基础上进一步联合年龄、性别和饮食习惯，均可以提高胃癌预测价值。对于接受胃镜检查的患者，应根据活检病理学检查进行胃炎评价系统(operative link for gastritis assessment，OLGA)与基于肠化生的胃炎评价系统(operative link for gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM)评估。一项随访5年的前瞻性研究表明，OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期的CAG患者癌变风险值为20.7倍。因此，临床上应重视对CAG患者进行活检和OLGA/OLGIM评估，并加强对OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期患者的胃镜随访和监测。
既往认为GIM是不可逆转的。多数幽门螺杆菌相关研究发现，根除幽门螺杆菌能够在一定程度上逆转胃黏膜萎缩，但对GIM无明显影响；根除幽门螺杆菌能够显著降低慢性胃炎患者的胃癌发病率，但GIM的存在显著降低了根除治疗对胃癌的预防效应；根除幽门螺杆菌后仍然存在的GIM是胃癌发生的独立危险因素。新近研究表明，根除幽门螺杆菌能否逆转GIM与随访观察的时间长短密切相关，GIM在幽门螺杆菌根除治疗5年后发生了显著改善。此外，即使发生了GIM，根除幽门螺杆菌仍在一定程度上降低了胃癌发生风险。然而，如何在短期内逆转GIM仍然是一道不可逾越的鸿沟。直至2012年，羔羊胃提取物维生素B12胶囊治疗CAG的Ⅳ期临床试验打破了这一"魔咒"。这是一项由17家三级甲等医院参加的全国多中心临床研究，以幽门螺杆菌阴性的CAG患者为研究对象，采用安慰剂对照双盲设计，共纳入850例CAG患者，其中567例接受羔羊胃提取物维生素B12胶囊治疗半年，另283例接受安慰剂作为对照，以定标活检的病理学变化为主要终点。结果表明，药物治疗组有近70%的患者萎缩和GIM病理评分下降1分以上，50%以上的药物治疗组患者GIM评分下降>2分，治疗有效率显著高于对照组。后续研究发现，以OLGA/OLGIM分期降低为有效标准，羔羊胃提取物维B12胶囊治疗半年和1年后，OLGA有效率分别为49.7%和56.4%，OLGIM有效率分别为32.9%和41.8%。因此，对于CAG伴GIM的患者，在根除幽门螺杆菌等去除病因的基础上，应进一步考虑使用羔羊胃提取物维B12胶囊进行逆转治疗。
症状严重程度与胃黏膜病变程度不一致是CAG患者临床表现的重要特点之一。原因涉及多个方面，最重要的是精神心理因素。许多CAG和GIM患者因不能正确理解网上相关科普资料而产生"恐癌"心理，或者因工作与生活压力而产生"肠-脑互动"异常，在很大程度上加重了症状。对300例慢性胃炎患者的分析发现，CAG和GIM患者的焦虑发生率显著高于非萎缩性胃炎患者，GIM患者的抑郁发生率显著高于CAG和非萎缩性胃炎患者，CAG和GIM患者的精神特征多表现为精神质、外向型、情绪不稳定和掩饰倾向。这提示CAG和GIM与精神心理因素密切相关，对于伴有明显抑郁/焦虑状态的患者应加用抗抑郁药或抗焦虑药进行治疗。
三、CAG的未来
——难点与展望
识别胃癌高危的CAG或GIM患者是实现精准预防的关键。基于PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、幽门螺杆菌抗体5项指标进行风险分层，最多12%的高风险患者会被检出胃癌，OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期的高风险患者进展率仅为17.5%，提示大部分CAG或GIM患者可能会长期保持稳定，仅少部分患者最终演变为胃癌。如何识别这少部分最终会癌变的CAG或GIM患者是未来应当解决的重要问题。MG7是针对胃癌细胞的一种单克隆抗体，其抗原MG7-Ag在CAG、GIM、异型增生和胃癌组织中的表达水平逐级升高。随访研究表明，MG7-Ag能够提早5年预警胃癌，MG7-Ag单一标志物预测CAG患者癌变的风险值为30倍。以最终发生胃癌的GIM患者(高危GIM)为研究对象，以随访时未发生胃癌的同期GIM患者为对照，研究发现，MG7-Ag联合人类端粒酶反转录酶和三叶因子家族2识别高危GIM的灵敏度和特异度分别为88.2%和100.0%。重要的是，MG7-Ag也存在于患者的血清中，为CAG癌变的血清学预警提供了可能。
CAG和GIM致病因素的全面鉴定是实现逆转治疗的重要保证。尽可能多地祛除病因是治疗CAG和GIM有效措施。除遗传因素、感染因素(包括幽门螺杆菌感染和EB病毒感染)、饮食和生活因素外，胆汁反流应当受到足够的重视。大样本量的横断面研究发现，胆汁反流的检出率和严重程度在慢性胃炎、癌前病变和胃癌中逐级升高，内镜下可见的胆汁反流是胃黏膜病变进展的独立危险因素。基础研究也发现，胆汁酸可以通过调节微小RNA和转录因子而促进GIM的发生和表型维持。然而，胆汁反流通常是间断出现的，导致临床上难以对患者进行持续的反流监测。一般来说，当上腹部隐痛或不适感在餐后或夜间加重、伴有胸骨后反流和烧灼感、质子泵抑制剂难以缓解、晨起时口苦口干或直接呕吐胆汁，往往提示胆汁反流的存在。对于胆汁反流的治疗，除使用质子泵抑制剂、促胃肠动力药物、中和胆汁的黏膜保护剂、熊去氧胆酸制剂外，可酌情考虑联合应用抗抑郁药或抗焦虑药。目前，胆汁反流的发生机制和影响因素仍未完全阐明，关于胆汁酸致胃黏膜病变进展的分子机制研究也刚刚起步。期待着更多的基础与临床研究关注胆汁反流这一致病因素，为CAG和GIM的病因治疗提供更多的实验依据。
明确胃微生态在疾病发生中的作用是实现CAG或GIM诊治突破的关键。在未感染幽门螺杆菌的胃内，微生物丰度从高到低依次为厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和梭形菌门，其中变形杆菌门丰度约为15%。幽门螺杆菌所在的螺杆菌科属于变形杆菌门。幽门螺杆菌感染后，变形杆菌门在胃微生物的丰度>95%。从科水平来看，螺杆菌科的丰度在幽门螺杆菌阳性慢性非萎缩性胃炎为97%，在幽门螺杆菌阳性CAG为62%。根除幽门螺杆菌后，胃微生态的Shannon指数和系统发育多样性指数均显著增高，螺杆菌科的丰度降至6.9%，但非幽门螺杆菌的变形杆菌丰度却升至51.7%。这提示，根除幽门螺杆菌并不能使胃微生态完全恢复至未感染时的状态。多数研究发现，胃微生态与胃黏膜病变的进展密切相关。然而，除幽门螺杆菌外，其他胃微生物如何影响CAG、GIM和胃癌的发生仍需研究探讨，胃微生物能否作为CAG和GIM诊断与治疗的靶点也需更多研究证据。
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