危重患者消化道出血的预防（综述）
危重患者消化道出血的预防
重症医学重症行者翻译组曾晶晶 翻译
目的
本文就ICU患者应激所致临床上重要消化道出血的流行病学和预防方面的最新文献进行综述。
最新发现
危重患者因应激引起的临床上重要消化道出血的发生率似乎在下降。观察性研究和探索性随机对照试验表明，早期肠内营养可有效预防非高危患者的消化道出血。最近的系统综述和荟萃分析表明，质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂在预防临床上重要消化道出血方面比安慰剂更有效，特别是在高危和非常高危的患者中，但并未降低死亡率。尽管观察数据表明质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂与艰难梭菌感染和肺炎相关，但在随机对照试验中并未证实这种相关性。
总结
随着时间的推移，危重患者应激所致临床上的重要消化道出血的发生率似乎有所下降。尽管数十年来危重患者的应激性溃疡的预防一直是一个研究热点，但仍有许多问题没有得到解答，比如哪些患者群体可能受益，什么药物与最佳的利弊比有关。
关键点
@虽然危重病患者临床上重要的消化道出血发生率有所下降，但仍需要进行风险评估以确定谁将受益于应激性溃疡的预防
@早期肠内营养而无需药理应激性溃疡的预防，可能足以预防低危和中危危重患者的消化道出血
@最近的证据表明，质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂在预防消化道出血方面比安慰剂更有效，特别是高危和极高危患者；然而，它们可能会增加肺炎的风险
@还需要更多的试验来确定哪种预防应激性溃疡的药物具有最好的利弊比
前言
危重患者有发生应激性消化道出血的风险。粘膜血流减少、缺血和再灌注损伤可能导致食管、胃和十二指肠糜烂和溃疡的发生。几项研究表明，危重患者应激导致的消化道出血与发病率和死亡率的增加有关。在本文中，我们总结了最近18个月(2019-2020)发表的关于危重患者应激性消化道出血及其预防的最新文献。
定义
明显的消化道出血被定义为有以下任何一种情况：呕血、鼻胃抽吸液中的血块或“咖啡样”物质、便血或黑便。临床上重要的上消化道出血一般被定义为在没有其他原因的情况下存在明显的消化道出血并具有以下四个特征之一：在明显的消化道出血后24小时内收缩压或舒张压自发下降至少20 mmHg，立位脉率增加20次/分且收缩压下降至少10 mmHg，血红蛋白在24小时内下降至少2g/dl，以及在24小时内输注至少2单位的浓缩红细胞。
危重患者消化道出血的流行病学
危重患者的应激性溃疡已经被认识数十年。最近的研究表明，危重患者的消化道出血率不同，这可能是由于ICU人群和消化道出血定义的差异所致。利用美国全国住院患者样本数据库，在美国119684例感染性休克患者中，胃肠道出血的发生率为5.4%，在10年内(2003-2012年)稳定发生。一项对35项研究(16659名接受皮质类固醇激素治疗的ICU患者与安慰剂相比)的荟萃分析发现，显性消化道出血发生率为2.1%。使用Philips eICU研究所数据库进行的一项多中心回顾性队列研究[美国70093名ICU患者有至少一个消化道出血危险因素的，接受质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂(H2RAs)治疗]，发生临床显著消化道出血的比例为0.6%。另一项针对中国1416例神经危重患者进行的多中心回顾性研究显示，应激性上消化道出血的总发生率为12.9%（95%可信区间11.2-14.7%）。临床上重要消化道出血发生率低(0.76%)。
危重患者消化道出血的危险因素
胃肠道出血的危险因素已经通过数项研究进行了评估。系统回顾了4项研究(74 456例)发现，急性肾损伤(关联效应2.38；95%可信区间1.07-5.28)和男性(关联效应1.24；95%可信区间1.03-1.50)与临床上的重要消化道出血有关。排除高偏倚风险的研究后，凝血障碍(关联效应4.76；95%可信区间 2.62-8.63)、休克(关联效应2.60；95%可信区间1.25-5.42)和慢性肝病(关联效应7.64；95%可信区间3.32-17.58)与临床上重要的消化道出血相关。机械通气与临床上重要的消化道出血的相关性尚不确定(关联效应1.93，95%可信区间0.57-6.50，非常低的可信度)。一项系统的回顾和荟萃分析(35项研究，16659名患者)比较了接受皮质类固醇激素和安慰剂治疗的危重患者的明显消化道出血的发生率，发现皮质类固醇激素治疗与明显的消化道出血无关(风险比1.08；95%可信区间0.88-1.33；P值0.46；I2=0%)。一项观察性研究评估了40名接受肾上腺素持续输注的ICU患者，他们随后在临床上重要的消化道出血24小时内通过上消化道内窥镜检查诊断为应激性溃疡。研究发现，肾上腺素剂量(肾上腺素剂量增加log10的优势比为0.22；95%可信区间0.12-0.38)和肠内营养量(增加log10 kcal/天优势比为0.55；95%可信区间0.41-0.72)对应激性溃疡的发生有显著的保护作用。肾脏替代治疗增加了模型中应激性溃疡的风险。这项研究表明，整体血流动力学状态的改善可以抵消肾上腺素输注对休克患者内脏循环的潜在有害影响。
危重患者消化道出血的预防
肠内营养
早期关于消化道出血和应激性溃疡预防(SUP)的研究是在20世纪80年代和90年代初进行的，当时普遍性推迟肠内营养的启动。此外，在过去的二十年里，ICU的综合管理也发生了变化。肠内营养可能通过维持胃肠道屏障功能和刺激血液流动来降低应激性消化道出血的风险。在吲哚美辛诱发的溃疡小鼠模型中，与给予纯净水对照的小鼠相比，接受肠内营养的小鼠胃部病变的数量和面积有明显的剂量依赖性降低。接受不同肠内营养配方的两组小鼠之间没有显著差异。使用日本数据库(2010-2018年)和倾向评分匹配，对50663名至少有一个消化道出血危险因素的ICU成年患者进行了回顾性研究，发现接受肠内营养及SUP组的死亡率(数量46048)与单独接受肠内营养的组相似(分别为25.6%和25%；优势比1.03；95%可信区间 0.94-1.14)。此外，消化道出血内镜止血需求和艰难梭状芽孢杆菌感染没有差别。然而，SUP组医院获得性肺炎的发生率明显高于对照组(10%比8.4%)。另一项回顾性的单中心队列研究评估了167名有消化道出血危险因素的患者，147名接受SUP和肠内营养的患者在胃肠道出血、穿孔或溃疡方面与仅接受肠内营养治疗的患者相比没有差异(14.3%比5%，P值0.48)。
在一项双盲安慰剂对照的随机试验中，102名在内科ICU接受机械通气的患者接受了基于容量的喂养方案的早期肠内营养，他们被随机分为静脉注射潘托拉唑或安慰剂。这项研究发现，两组之间在临床上有意义的消化道出血的发生率没有差异(分别为1.8%和2.1%；P值0.99)，但这项探索性的小规模研究并不能发现微小的差异。
药理学应激性溃疡的预防
SUP(含PPI、H2RAs或硫糖铝)经常用于危重患者，即使在没有消化道出血危险因素的情况下也是如此。然而，在过去的20年里，已经有多项研究质疑SUP在预防危重患者消化道出血和降低死亡率方面的有效性，并提出了对潜在副作用的担忧。在欧洲重症监护病房(SUP-ICU)的多中心盲法应激性溃疡预防试验中，3298名有消化道出血风险的危重患者被随机分成两组，在ICU期间每天接受40毫克的潘托拉唑或安慰剂静脉注射，发现90天死亡率的主要结局没有差异(相对危险度1.02；95%可信区间0.91-1.13；P值0.76)。在临床上重要的消化道出血、肺炎、艰难梭菌感染或心肌缺血(相对危险度为0.96；95%可信区间为0.83-1.11)方面没有显著差异。然而，潘托拉唑组临床上重要的消化道出血的发生率较低(相对危险度为0.58；95%可信区间为0.40-0.86)。
对参加SUP-ICU试验的3261名患者进行了1年的随访，结果显示1年死亡率没有差别(相对危险度1.01；95%可信区间0.92-1.10)。对SUP-ICU试验中登记的1140名疾病严重程度高(SAPS II>53)的患者进行的事后分析显示，潘托拉唑与90天死亡率(相对风险1.13；95%可信区间1.00-1.29)有关，进一步的贝叶斯分层Logistic回归模型的事后分析也证实了这一点。这些观察是重要的，但受到方法学的限制，包括SAPS II数据缺失、基线失衡以及两组之间在撤回或随访失败方面的差异。
SUP-ICU试验的一项预计划子研究评估了潘托拉唑与安慰剂对接受肾脏替代治疗的ICU患者消化道出血的影响。临床上重要的消化道出血发生在基线时接受肾脏替代治疗的患者中的7.8%(95%可信区间4.5-11.1%)和在ICU中随时接受肾脏替代治疗的患者中的9.2%(95%可信区间6.8-11.6%)。在该人群中，潘托拉唑与安慰剂相比并未降低消化道出血的发生率，也与该人群90天死亡率或感染性不良事件的差异无关。
在一项集群交叉随机临床试验(PEPTIC试验)中，有26982名入ICU后24小时内需进行有创机械通气的患者，在5个国家的50个ICU随机分为SUP的PPI策略组或H2RA策略组。住院死亡率在分配给PPI和H2RA策略的患者之间没有差异(风险比为1.051；95%可信区间1.00-1.10，P值0.054)。该研究的局限性在于治疗方法的广泛交叉 (随机接受PPI的患者中4.1%接受了H2RA治疗，随机接受H2RA治疗的患者中20.1%接受了PPI治疗)。然而，这些发现重申了人们的担忧，即至少在某些危重患者群体中，PPI的死亡率更高。
最近的三篇系统综述评估了ICU患者的SUP。
一篇对入院超过48小时的ICU患者进行的随机对照试验和半随机对照试验的Cochrane综述发现，与安慰剂/不预防相比，任何干预措施(H2RAs、PPI、抗酸剂、硫糖铝、前列腺素类似物或抗胆碱药物)都能降低临床上重要的消化道出血风险(风险比0.47；95%可信区间0.39-0.57；证据确定性中等)，因此任何干预措施都能将消化道出血率降低10%，即从每1000人188名患者降低到每1000人88名患者(95%可信区间12.0-7%)。与安慰剂/未预防性治疗相比，医院内肺炎与H2RA(风险比1.12；95%可信区间0.85-1.48)、PPI(风险比1.24；95%可信区间0.77-1.98)和硫糖铝(风险比1.33；95%可信区间0.86-2.04)无显著相关性。与H2RAs相比，PPI在预防ICU患者临床上重要的上消化道出血方面更有效(风险比2.90；95%可信区间1.83-4.58；18项研究；来自13个随机对照试验的1636名参与者；证据确定性低)。H2RAs组和PPI组的医院内肺炎发生率相似(风险比1.02；95%可信区间0.77-1.35；证据确定性低)。
另一项对42项随机抽取6899名ICU患者的试验(其中3项总体偏倚风险较低)的系统回顾发现，SUP不影响全因死亡率(相对风险1.03；95%可信区间0.94-1.14；试验序贯分析调整后的可信区间0.94-1.14)，但与安慰剂/不预防性治疗相比，任何胃肠道出血的风险均较低(相对风险0.60；95%可信区间0.47-0.77；试验序贯分析调整后的可信区间0.36-1.00)。常规荟萃分析显示，SUP可减少临床上重要的消化道出血(相对危险度0.63；95%可信区间 0.48-0.81)，但试验序贯分析调整后的可信区间0.35-1.13，缺乏确凿证据。
由于数据稀少，SUP和艰难梭菌肠炎、心肌缺血和健康相关生活质量之间的关联尚无定论。
一项对随机对照试验的系统回顾和网络荟萃分析发现，在成人危重患者中，SUP与PPI、H2RAs或硫糖铝相互比较，或服用安慰剂或不给予预防性治疗，共发现72项合格试验(12660名患者)。对于胃肠道出血风险最高(>8%)或高风险(4-8%)的患者，与安慰剂或不采取预防措施相比，PPI和H2RAs均可减少临床上重要的胃肠道出血(PPIs的优势比为0.61；95%可信区间0.42-0.89；H2RAs的优势比为0.46；95%可信区间0.27-0.79)。与未采取预防措施相比，PPI和H2RAs都可能增加肺炎的风险(PPIs的优势比为1.39；95%可信区间0.98-2.10；H2RAs的优势比为1.26；95%可信区间0.89-1.85)。
没有证据表明SUP与死亡率、艰难梭菌感染、重症监护停留时间、住院时间或机械通气时间有任何关联。
在PEPTIC试验之后，系统综述被更新(截至2020年2月的文献搜索)，包括74项试验，并显示类似的发现。系统回顾发现，与未采取预防措施(中度确定性)相比，PPI(风险比1.03；95%可信区间0.93-1.14)和H2RAs(风险比0.98；95%可信区间0.89-1.08)对死亡率的影响可能很小或没有影响，而且该分析并未完全排除PPI导致的死亡率增加。尽管PPI(风险比0.46，可信区间0.29-0.66)和H2RAs(风险比0.67，95%可信区间，0.48-0.94)都可能减少临床上重要的消化道出血，但PPI的减少幅度可能大于H2RAs(PPI与H2RAs的风险比0.69；95%可信区间，0.45-0.93)。这种减少似乎对出血风险较高的患者很重要，但对出血风险较低的患者并不重要。
由SUP-ICU试验触发，一个由患者、临床医生和方法学家组成的国际指南小组使用GRADE方法对危重患者提出了SUP建议。专家小组对临床重要消化道出血高危(>4%)的危重患者提出了SUP弱推荐，对低危(≤4%)的危重患者不推荐。该小组发布了一项倾向于PPI而不是H2RAs的弱推荐，并强烈反对使用硫糖铝（图1）。
需要质量改进项目来改进ICU中的SUP实践，并防止胃肠道出血。一项前后研究发现，将一种新的H2RA药物添加到医嘱中，可显著增加为SUP开具H2RA处方的患者数量(0比20%，P<0.001)，但消化道出血的发生率没有变化。另一项对澳大利亚5个ICU进行的前后质量改进研究发现，ICU出院后，住院幸存患者不适当地继续使用SUP的比例从42.4%降至7.7%(优势比8.83；95%可信区间4.47-17.45)，以及艰难梭菌相关疾病从10例变成1例。通过减少PPI处方给所有澳大利亚ICU带来的直接和间接节省费用估计分别为2.08百万澳元/年和16.59百万澳元/年。
未来研究
SUP-ICU试验的一项预计划探索性子研究将根据早期出血和晚期出血以及90天生命状态，描述临床上重要的消化道出血患者的治疗和诊断程序的差异。重新评估压力侵蚀抑制(REVISE)试验是一项国际多中心研究，评估机械通气患者中使用潘托拉唑和安慰剂的SUP，目前已经开始招募患者。
结论
危重患者临床上重要的消化道出血发生率可能正在下降，这可能是由于肠内营养实践和ICU综合管理的改变。不含SUP的早期肠内营养可能足以预防低危和中危患者的消化道出血，但研究仍在进行中。最近的系统综述和荟萃分析表明，PPI和H2RAs在预防消化道出血方面比安慰剂更有效，特别是在高危和极高危患者中。然而，它们可能会增加患肺炎的风险。在某些亚组中，如疾病严重程度较高的亚组中，PPI与死亡率之间的关系需要进一步研究。需要回答的问题包括：哪些患者群体可能从应激性溃疡预防中受益，以及什么药物与最佳利弊比有关。
急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识（2021）（下载PDF）