重症的生物标志物：少即多？是
ICU 中的生物标志物：少即多？是
重症医学重症行者翻译组 翻译 徐优 审校 章文豪
1900年，Camac博士在《美国医学会杂志》上写道：“在我们的科学中，很少有一个发现像芝麻开门一样揭示着疾病的秘密”。在2020年，这些文字仍然具有意义，提醒着我们，无论是疾病的病理生理，还是对于病人的护理，其复杂性使得任何一项的检查始终只是解谜的一部分。生物标志物的定义多种多样，涵盖范围广且包含了众多检验类型。我们将关注的重点放在以实验室为基础的生物标志物上，认为在广泛采用某一生物标志物之前，我们应该问四个问题：对于我们正在考虑的诊断的先验概率是什么？是否存在干扰结果解读的因素？根据检验结果我们是否会改变管理方式吗？将给预后带来什么好处（表1）？我们进一步认为，对许多生物标志物来说，这些问题缺乏可靠的答案，以及没有说明性的用于ICU患者的新颖且常用的生物标志物的实例来证实这一观点。
降钙素原：我们考虑的诊断的先验概率是什么？
降钙素原是一种通常在细菌感染时升高生物标志物，而病毒感染并不升高，人们对其能减少抗生素使用的潜在能力十分感兴趣。类似其他检验，降钙素原最好用于情况不明确的诊断，其低或高的先验概率会独立的影响决策，并会显著影响后验概率。降钙素原通常还与疾病的严重程度和感染的征象有关，因此可能能提供适当的额外信息来指导决策。所以，尽管多项随机试验显示降钙素原指导的抗生素降级，可以减少ICU和其他区域的抗生素使用，但在ICU的试验平均减少时间仅1-1.5天，且并非所有试验都显示减少。在那些病因不明确的患者以及临床医生准备根据降钙素原导向治疗时使用可能是最有效的。
脑钠肽（BNP）：是否存在干扰结果解释的因素？
BNP及其N端片段（NT-proBNP）是反应心脏应激和负荷的非常好标志物。在危重患者中，心脏很少是唯一受到影响的器官，并且在非心脏性肺部疾病中，BNP对疾病预后的预测能力尚不明确。比如，尽管BNP在诊断与输血相关的循环超负荷方面有将近90%的特异性，但在ICU重症病例中，敏感性和特异性下降到小于60%。在严重输血相关性急性肺损伤患者和没有急性心力衰竭的危重病患者中，BNP也会升高，而且与肺毛细血管楔压的关联性很差。肥胖患者的BNP水平也普遍较低，患有肺部疾病、肾功能不全和心房颤动的患者即使没有心力衰竭BNP水平也较高。最后，尽管在心脏重症监护室中使用动态BNP测量以指导补液和利尿剂的情况很常见，但美国心脏协会指南指出，尚不清楚以BNP或NT-proBNP为指导的治疗是否对急性失代偿性心力衰竭有效。
肌钙蛋白：我们会根据生物标志物结果改变管理方式吗？
由于三个关键因素，肌钙蛋白成为了主要的心脏生物标志物：急性冠脉综合征的临床金标准的存在，心肌损伤和缺血的特异性，以及广泛的研究和介入研究显示肌钙蛋白展示出不断增加的诊断价值和预后改善。但是，在重症监护病房中，许多情况下是没有金标准的，比如多器官和病理生理途径受到影响的，并且许多生物标志物的研究仅显示出相关性。例如，在严重疾病中，本身较高水平的肌钙蛋白与较差的预后是有关的，但这种关联是不可操作的。著名的肌钙蛋白研究者警告临床医生，在决定何时开展新的检查时也应该小心，以免“削弱临床指标（和基础检查）的重要性”，它“很容易显示预后，但很难以显示预后价值”，甚至现在“肌钙蛋白与临床决策途径的某种结合，仍然是一个积极研究的领域”。因此，肌钙蛋白的历史表明我们应该谨慎考虑何时进行一个新检验以及如何解释，特别是需要明确我们所希望的生物标志物的作用，并且要谨慎对待我们的期望。
可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）：生物标志物指导的决策是否会有益于预后？
suPAR在免疫活性细胞上表达，其血清水平升高会反映了免疫系统的激活。从干细胞迁移到无症状的主动脉瓣狭窄，suPAR水平较高的患者死亡率较高，而最近的一项研究发现，高suPAR水平与急性肾损伤有关。然而，如何处理这些发现仍不清楚。一项在急诊科实施的研究使用suPAR来帮助进行风险分层，但结果发现向医生提供suPAR水平及其解释说明并不能改善预后。值得注意的是，有79.4%的医生表示，suPAR对于他们决策的影响只出现在小于10%的病例中或者从未出现过。
总之，尽管许多生物标志物明显与疾病和预后相关，但在临床判断和基本工具之外其可操作性和增值性通常是缺乏的。在所有医学领域，许多新颖的诊断方法中都可以看到这种模式。例如，尽管人们对基因测试产生了浓厚的兴趣，但最新的两项研究发现，多基因风险评分为冠心病提供了很小的预测价值。即使是像乳腺钼靶X光成像和肌钙蛋白这类已经常规应用的工具，关于它们的最佳使用仍在存在着争论，并且我们不应该忽视广泛使用生物标志物产生的额外成本。
我们的目的不是完全抵制生物标志物，也不是阻止研究。在肿瘤学方面，生物标记物已经取得了成功，新的生物标志物使得一些患者避免了化疗，另一些患者可以进行更有针对性的治疗。我们只是简单地建议在临床上，尽管有可靠的临床判断和传统工具，生物标志物只在存在疑问时才使用，并且临床医生准备对结果采取行动。我们与Choosing Wisely Campaign观点一致，该组织促使我们仔细考虑何时检测以及如何检测。在学术上，我们认识到如何“测试一个检测”是具有挑战性的，并且检测本身无法治愈任何疾病，必须要与治疗联系在一起。我们同意欧洲药品管理局和美国食品药品管理局对于生物标志物认证工作，它们根据生物标志物的具体用途对生物标志物进行分类，并强调需要为其预期用途制定证据标准。