血栓性血小板减少性紫癜：病理生理、诊断和治疗
摘要：
血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一种因富含血小板的微血管血栓引起的罕见的以微血管病理性溶血性贫血、严重血小板减少和缺血性终末器官损害为特征的血栓性微血管病变。TTP是由特异性血管性血友病因子（VWF）裂解蛋白酶ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白1型重复序列的解整合素和金属蛋白酶之成员13）严重缺乏所致。ADAMTS13功能缺乏最常见于抗ADAMTS13自身抗体所致。由于ADAMTS13基因的双等位基因突变，也可以先天性形式遗传。在成人中，这种疾病最常见的是免疫介导（iTTP），而先天性TTP（cTTP）通常在儿童期或妊娠期间观察到。iTTP更常发生于女性，如果不及时识别和治疗，可能是致命的。一线治疗包括每日用新鲜冷冻血浆进行血浆置换和用皮质类固醇进行免疫抑制。使用人工合成的抗CD20单克隆抗体药利妥昔单抗靶向免疫抑制ADAMTS13自身抗体经常用于最初治疗。如果可获得，还可将caplacizumab抗VWF治疗加入一线治疗。虽然认为难治性TTP在caplacizumab时代已不常见，但在复发性或难治性病例中，可考虑用环孢素A、N-乙酰半胱氨酸、硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱或脾切除术治疗。重组ADAMTS13等新型药物，目前也在研究中，有一定的治疗前景。急性发作后的长期随访对于监测该病的复发、诊断和治疗该病的慢性后遗症至关重要。
1. 引言
1.1. 血栓性血小板减少性紫癜的历史
1924年，Eli Moschcowitz博士描述了一名既往健康的16岁女孩，她急性发病表现为发热、无力、局灶性神经症状和严重血小板减少，最终她昏迷了一周后去世。尸检显示各个器官的终末小动脉和毛细血管中存在广泛播散性血栓，但这种神秘疾病的潜在病因尚不清楚。1947年Singer将这种知之甚少的疾病命名为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。二十年后，Amorosi和Ultmann引入了由发热、血小板减少、溶血性贫血、肾损伤和神经系统表现组成的TTP经典诊断的五联征。他们报道的病例系列和文献综述也强调了这种破坏性疾病的死亡率> 90%。此后不久，详述的输注血浆成功治疗先天性TTP（cTTP）患者的病例报告得出结论：未知的血浆因子缺乏导致了该疾病。1982年Moake等学者首先在4例慢性复发性TTP患者血浆中发现了“超大”的血管性血友病因子（VWF）多聚体——与培养的人内皮细胞合成和分泌的大的多聚体相似。他们认为这些高粘附性的超大VWF（ULVWF）多聚体可能是由于正常血浆中存在的VWF解聚酶缺乏所致。1991年在描述了TTP的高效疗法即血浆置换时，他们的假设得到了证实。
1.2. 定义和术语
血栓性微血管病（TMA）是一个广义术语，既有病理学（常伴有腔内血栓形成的闭塞性微血管或大血管疾病）和也有临床（伴血小板减少的微血管病性溶血性贫血（MAHA））定义。表现为TMA结果的不同疾病在病史上很难相互区分，但TTP的病理生理学的详述允许更准确的区分，因此采用了标准定义和术语。
TTP的特征为伴重度血小板减少和不同器官（最常见的是神经系统、心脏或肾脏）缺血的MAHA。ADAMTS13活性严重缺乏（< 10%）可确诊。根据导致ADAMTS13缺乏的机制将TTP进一步分为两类：先天性（cTTP，遗传性）与免疫介导性（iTTP，获得性）。先天性TTP又称Upshaw-Schulman综合征或遗传性TTP，由ADAMTS13基因双等位基因致病突变引起的ADAMTS13持续严重缺乏（< 10%）导致。免疫介导的TTP（有时称为获得性TTP）是由自身抗体介导的ADAMTS13缺乏引起的。iTTP进一步细分为原发性iTTP（无明显相关疾病时）和继发性iTTP（可明确相关疾病）。
2. 流行病学
iTTP 90%在成年后发病，成人年发病率为1.5-6例/100万/年。年发病率的差异可能是由于高发病国家的人口因素造成的。在法国和德国（主要是白人），发病率约为1.5例/100万人/年。在美国可能是由于非洲裔美国人（其TTP的发病率约增加8倍）的比例较高，可能就造成了美国的年发病率为2.99例/100万人/年。在英国的一项地区登记研究中，发病率为6例/100万人，因为其TTP是临床诊断，并且在所有情况下均不依赖于ADAMTS13的测定，这可能会高估TTP的诊断。
儿童期发病的iTTP相当少见，约占所有病例的10%。关于儿童和青少年发病的iTTP的发病率和患病率的数据很匮乏。法国国家TMA登记研究估计，截至2015年12月，儿童期发病的iTTP的年发病率为0.2例新发病例/100万人，患病率为1例/100万人。这与俄克拉荷马州（美国）登记研究中发现的儿童iTTP发病率（0.1例/100万）一致。
女性发生iTTP的可能性高2-3倍，这在全球各注册机构中都是一致的。对于绝大多数TTP病例，ADAMTS13缺乏是由获得性自身免疫机制引起的。
约3-5%的TTP患者因ADAMTS13基因突变导致ADAMTS13遗传性缺乏。尽管一些专家估计cTTP患病率0.5-2例/100万，但其确切患病率尚不确定，需要进一步研究。cTTP通常在10岁之前的儿童期发病，但大型登记研究报告10%的病例在40岁之后发病。儿童和产科TTP患者中cTTP占很大比例，分别占这些队列中所有病例的33%和34%。
3.病理生理学
3.1. ADAMTS13和VWF在TTP中的作用
ADAMTS13是一种重要的酶，在肝星状细胞中合成，其唯一已知的功能是调节VWF多聚体。在生理条件下，ADAMTS13呈潜在的闭合构象，而血小板和内皮细胞分泌的VWF呈球状（图1a）。ADAMTS13对VWF的蛋白水解活性依赖于两种蛋白的构象变化。在剪切力作用下，VWF解开并暴露其A1结构域，允许GpIb/IX/V复合物与血小板相互作用（图1b）。在这种解开状态下，VWF的A2结构域被拉长，暴露ADAMTS13结合位点和裂解位点Tyr1605-Met1606。CUB1-2结构域与VWF D4-CK结构域的开始相互作用变构激活ADAMTS13，诱导开放构象（图1c）。随后外位点相互作用和ADAMTS13的解整合素样结构域与VWF的结合诱导金属蛋白酶结构域的进一步变构激活，从而导致蛋白水解（图1d）。当存在严重的ADAMTS13缺乏（< 10%）时，ULVWF多聚体蓄积可导致血小板粘附和聚集失调，进一步导致TTP伴播散性微血栓和器官缺血。
尽管严重的ADAMTS13缺乏是TTP发生的必要条件，但单独的酶缺乏可能不足以诱导临床综合征。补体系统的激活也被认为在急性TTP中发挥作用。事实上，ULVWF多聚体可作为补体系统替代途径组装和激活的“骨架”。VWF作为补体因子I的辅因子，介导的补体C3b裂解和失活，从而调节替代途径的激活。该调节过程依赖于VWF多聚体大小，这一调节过程依赖于VWF多聚体的大小，较小的生理性VWF多聚体促进C3b的切割，而ULVWF多聚体则失去这一功能。进一步的研究表明：ULVWF多聚体的存在与较高水平的sC5b-9、C3a和C5a相关。实验小鼠模型最近证明了ADAMTS13缺乏和补体失调有协同作用。单独携带Adamts13-/-或杂合子补体因子H（CFH）功能亢进突变（cfhW/R）的小鼠无症状。然而，同时有Adamts13-/-和cfhW/R的小鼠有临床TMA症状。临床上，补体激活也认为与急性TTP发作死亡率增加相关。这些发现和其他发现共同导致了“第二次打击”假说，表明通常需要另一种应激源以及ADAMTS13活性的严重缺乏才能导致临床TTP。
3.2.先天性ADAMTS13缺乏
cTTP（也称为Upshaw–Schulman综合征OMIM 274150）是一种位于染色体9q34上的ADAMTS13基因的双等位突变引起常染色体隐性遗传病。在超过150例患者中发现了约200种致病突变，这些突变跨越了整个ADAMTS13基因。大多数ADAMTS13突变仅限于单个家族。错义突变最常见（59%），其次为无义突变（13%）、缺失（13%）、剪接位点突变（9%）和插入（6%）。存在一定的地理差异，某些突变在某些地区的频率增加。尤其是p.R1060W和c.4143_4144dupA插入这两种突变在具有欧洲血统的cTTP患者中更为突出。在法国和英国妊娠的cTTP患者出现p.R1060W突变（位于外显子24的单核苷酸突变）的比例也较高（75-80%）。尽管尚未建立明确的基因型-表型关系，但较早的发病似乎与ADAMTS13的前间隔区的早期序列突变有关。通常，ADAMTS13突变会导致分泌缺乏，但也会影响ADAMTS13的活性。事实上，为了解释临床表型的差异，测定了不同基因型的残余ADAMTS13活性，结果显示：残余ADAMTS13活性<3%与疾病发病年龄较早、需要预防性血浆输注和年事件发生率>1相关。然而，这并不能完全解释cTTP的表型差异，因为研究表明：许多c.4143_4144dupA突变纯合子患者的ADAMTS13活性< 1%，但临床病程差异很大。
3.3.获得性ADAMTS13缺乏
3.3.1.危险因素
iTTP是因获得性抗ADAMTS13自身抗体所致，某些因素（如非洲血统和女性性别）易产生这些抗体。人类白细胞抗原（HLA）-DRB1*11和HLA-DQB*03：01等位基因在白人iTTP患者中也过度表达，而HLA-DRB1*04具有保护作用。在具有非洲血统的iTTP患者中HLA-DRB1*04等位基因的频率显著降低，表明该等位基因的低自然频率可能导致该人群更大的风险。然而，这些患者的死亡风险似乎没有增加。对日本患者的分析确定HLA-DRB1*08:03、HLA-DRB3/4/5*空白、HLA-DQA1*01:03和HLA-DQB1*06:01为iTTP的易感因素，HLA-DRB1*15:01和HLA-DRB5*01:01被确定为弱保护因素。与白人iTTP患者相反，HLA-DRB1*11和HLA-DRB1*04与日本患者的iTTP无关。
3.3.2.抗ADAMTS13自身抗体
抗ADAMTS13自身抗体在很大程度上分为抑制性和非抑制性两类。抑制性抗体可中和ADAMTS13的蛋白水解活性，非抑制性抗体与蛋白酶结合，加速其从血浆中清除。之前人们普遍认为抑制性抗体是ADAMTS13缺乏的主要原因，但最近的研究表明，抗原耗竭也是导致ADAMTS13缺乏的重要原因。即使是少量的抗ADAMTS13自身抗体也可诱导ADAMTS13缺乏。已发现针对ADAMTS13所有结构域的抗ADAMTS13自身抗体，表明存在多克隆免疫应答。然而，ADAMTS13的间隔区已被确定为免疫原域，因为大多数iTTP患者中存在抗间隔区抗体。最近，诱导ADAMTS13开放构象的抗ADAMTS13自身抗体已经被确定。这些诱导构象改变的抗体在TTP病理生理学中的作用及其临床意义仍在探索中。
抗ADAMT13自身抗体最常见的亚型类别是IgG，其次是IgA和IgM（占20%的病例）。在IgG亚型中，IgG4亚型最常见，其次是IgG1。在iTTP急性发作期间，约75%的病例可检测到游离抗ADAMTS13 IgG。抗ADAMTS13自身抗体亚型可能与疾病表型的严重程度有关。高IgA抗体滴度被认为与较低的血小板计数、死亡率增加和较差的预后相关。尽管没有已知的细菌或病毒感染可直接导致iTTP，但ADAMTS13与某些病原体（如甲型流感、幽门螺杆菌、军团菌、丙型肝炎病毒和HIV）之间微小的相似可能会引起免疫应答。
3.3.3.免疫复合物
除游离的抗ADAMTS13自身抗体外，39-93%的患者中也在急性iTTP期间发现了含有ADAMTS13的免疫复合物。鉴于C3a和C5a在急性iTTP发作期间升高，这可能表明补体通过ADAMTS13抗原-抗体免疫复合物的经典途径被激活；然而因子Bb水平升高表明替代途径被激活。虽然补体激活进一步支持了“二次打击”假设（即需要另一种生理应激源结合重度ADAMTS13缺乏来诱导临床综合征），但补体激活在TTP中的临床意义仍尚不清楚。
3.3.4.原发和继发性iTTP
当不能明确明显的基础相关疾病时，则将iTTP归类为原发性疾病，如果明确了基础疾病，则将iTTP归类为继发性疾病。大多数iTTP为原发性疾病。如前所述，继发性iTTP可能与感染相关，最明显的证据就是继发性iTTP与HIV相关。急性应激（如胰腺炎）可能诱发继发性iTTP。许多药物也与继发性TMA有关，这表明它们大多代表一种单独的药物诱导的TMA（DI-TMA），而不是TTP，但噻氯匹定是一个例外，它与ADAMTS13严重缺乏相关，这种情况可被视为继发性iTTP。值得注意的是，并非所有噻吩并吡啶衍生物（噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷）均与TTP相关。在97例与噻氯匹定相关的TMA中，80%的患者ADAMT13活性严重不足，确诊为TTP。然而，尚未证实噻氯匹定的使用与抗ADAMTS13抗体的产生之间存在明确的因果关系。在197例氯吡格雷相关TMA患者中，无一例存在ADAMTS13严重缺乏，这与DI-TMA一致，而与TTP不一致。继发性iTTP也可能与各种自身免疫性疾病相关，但最常与系统性红斑狼疮（SLE）相关。在原发性或继发性iTTP中，及时治疗至关重要。继发性iTTP除了标准的TTP治疗外，通常还需要治疗基础疾病。
4.诊断
4.1. 临床表现
之前，TTP定义为包含发热、微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经功能缺乏和肾功能不全的临床“五联征”。然而，五联征是在基于血浆治疗TTP的有效性被牢固确立之前报告的。目前，当仅有血小板减少和MAHA又无其他解释时，应认真考虑TTP或另一种TMA的诊断。来自全球各种登记研究的大型队列研究表明：只有不到10%的急性TTP患者表现为“五联征”。事实上，急性TTP的临床特征可能异常多样化，需要高度怀疑才能诊断TTP并及时启动适当的治疗。TTP的鉴别诊断很广泛，如表1所述。在产科TMA患者中，HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）和先兆子痫的鉴别诊断优先级应排在其他疾病如iTTP、cTTP或补体介导的溶血性尿毒症综合征（CM-HUS）之前。
急性TTP几乎都表现为重度血小板减少（通常< 30×10^9/L）和微血管病性溶血性贫血，通常在外周血涂片上有红细胞破碎的证据。通常，还有其他典型的溶血参数表现，包括结合珠蛋白浓度难以检测到及网织红细胞计数升高、总胆红素升高（主要为非结合胆红素）和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高（红细胞破坏和器官缺血的标志物）。Coombs试验通常为阴性，TTP时的凝血参数未严重紊乱。
微血栓导致的器官缺血的体征和症状在就诊时各不相同。超过60%的患者有神经系统表现，从轻度意识混乱或感觉改变到中风、抽搐发作或昏迷的广泛表现。35%的患者有表现为腹痛、恶心和腹泻的胃肠道缺血。四分之一的急性TTP患者有表现为心电图异常、或更常见的心肌肌钙蛋白-I测定值升高的心肌缺血的证据，还可见因充血性心力衰竭或心肌梗死导致的心脏症状。尽管需要肾脏替代治疗的急性肾衰竭在iTTP中相当罕见，但最常以血尿和蛋白尿为表现的肾损伤在TTP中也不少见，虽可能发生中度肾功能不全，但大多数患者的肌酐低于2mg/dL。ADAMTS13活性严重缺乏有助于确诊TTP。
4.2. ADAMTS13检查
4.2.1. ADAMTS13活性
检测ADAMTS13活性是对疑似TMA患者进行的首项检测。需要严重的ADAMTS13缺乏（定义为活性水平< 10%）来确诊TTP（图2）。ADAMTS13活性测定是基于被测血浆样本中全长VWF或VWF合成肽被ADAMTS13降解。通过荧光共振能量转移（FRETS）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱法、电泳、还原型胶原结合法或还原型瑞斯托霉素诱导的血小板凝集试验来检测VWF裂解产物。尽管已经开发了多种测定方法，但基于FRETS-VWF73的测定法最常用于临床，并被认为是ADAMTS13活性的参考方法，FRETS-VWF73测定法通常会与世界卫生组织国际标准ADAMTS13血浆（正常为100%）进行校准。然而，ADAMTS13活性检测需要多人完成、耗时且通常仅限于参考实验室。尽管FRETS检测可以快速完成，但因为其通常仅在参考中心检测，结果的周转时间可能需要3-6天。考虑到ADAMTS13检测周转时间在单个中心的有较大的变异性，开发了预测ADAMTS13严重缺乏概率的基于打分的评分系统，以避免及时开始治疗的延迟。重要的是要记住：这些评分并不意味着取代ADAMTS13检测，而是在测试结果出来之前帮助决策。最近，开发了全自动化学发光免疫测定法，检测时间急剧下降，约30 min可出结果。此外，还开发了半定量ADAMTS13活性测定法，其提供了易于解释的ADAMTS13活性的四级指标，允许识别< 10%的活性水平。这种检测方法的潜在优势是快速筛查ADAMTS13活性的严重缺乏，可在非专科中心使用，以促进将患者转诊至三级中心进行另外的检测和治疗。
4.2.2. 抗ADAMTS13自身抗体
当证实ADAMTS13活性严重不足时，下一步的研究是确定是否存在ADAMTS13的抗体抑制剂。了解ADAMTS13缺乏的机制在鉴别iTTP和cTTP中至关重要，也就具有重要的治疗意义。因为儿童和产科患者中的cTTP发生率较高，了解这群患者中ADAMTS13缺乏的机制也非常重要。ADAMTS13自身抗体（主要是抗ADAMTS13 IgG），可由实验室使用内部或市售ELISA试剂盒轻松检测。与可以检测抑制性和非抑制性抗体的抗ADAMTS13 IgG ELISA不同，Bethesda方法只能检测在功能上抑制ADAMTS13的ADAMTS13自身抗体（抑制性抗体）。对于抑制性和非抑制性抗ADAMTS13自身抗体，抗ADAMTS13 IgG ELISA方法仅检测游离自身抗体，而与ADAMTS13（免疫复合物）结合的自身抗体无法通过标准试验检测。在缓解期持续存在严重ADAMTS13缺乏且未检测到抑制性自身抗体的患者中，应进行ADAMTS13基因分析以确诊cTTP。
4.2.3. ADAMTS13抗原
ADAMTS13抗原可以通过ELISA测定，但还不是常规临床检查的一部分。最近的一项研究评价了抗ADAMTS13自身抗体滴度和抗原水平对iTTP患者预后的价值。抗原水平最低四分位数（即<1.5%）的患者死亡率为18%，而抗原水平最高四分位数（即>11%）的患者死亡率约为4%。抗原四分位数最低者和抗体四分位数最高者的死亡率最高，为27%。这表明该检测可能具有一定的预后价值，并有可能在未来纳入临床检查。
4.3 新兴的生物标志物
之前已经证明，在iTTP患者急性期，ADAMTS13以“开放”构象循环存在。最近揭示抗ADAMT13自身抗体可诱导开放的ADAMTS13构象。此外，在纵向随访的1例患者中，开放的ADAMTS13构象出现在ADAMTS13活性显著降低之前。虽然这些发现值得进一步研究，但在治疗和长期随访方面存在许多潜在的重要意义。如前所述，尽管ADAMTS13是一个主要的危险因素，但并非所有缓解期检测不到ADAMTS13活性的患者均会复发。然而，能够确定ADAMTS13的开放与闭合构象可能有助于决定缓解期iTTP患者是否需要预防性治疗。
5.急性处理
TTP是一种临床急症，在疑似TTP的患者中，应及时开始治疗，因为治疗延迟可能导致显著的病残和死亡率。在进行确证性ADAMTS13检测之前，通常需要做出治疗决策。应立即从TMA患者中采集用于ADAMTS13活性检测的血样，然后可以仅根据临床表现开始一线治疗。仍需要严重的ADAMTS13功能不足用于确诊，但不应延迟开始治疗。以下是国际血栓性血小板减少性紫癜工作组对治疗反应的定义：
•临床应答-血小板计数恢复至大于既定参考范围下限（150×10^9/L）的水平且LDH水平低于正常上限（ULN）的1.5倍。如果最初的症状严重，表现为重度且有显著终末器官损伤的证据，还应要求这些参数稳定且功能改善，以符合临床应答。
•临床缓解-血浆置换停止后维持>30天的持续临床反应。
•急性加重-血小板计数降低伴LDH升高，血浆置换初始临床应答后30天内需要重新开始血浆置换。
•复发-无论有无临床症状，在临床缓解期间血小板计数降至既定参考范围下限（~150×10^9/L）以下，需要重新启动治疗。ADAMTS13活性很可能< 10%。
•难治性TTP—尽管进行了5次血浆置换治疗并联合充分的类固醇治疗，但仍出现持续性血小板减少（血小板计数<50×10^9/L，无升高）和持续性LDH升高（>1.5×ULN）。如果血小板计数仍< 30×109/L，则归类为重度难治性TTP。
5.1. iTTP
5.1.1.血浆置换
使用新鲜冷冻血浆（FFP）进行治疗性血浆置换（TPE）是TTP一线治疗的基础。目前认为TPE机制是提供足够水平的ADAMTS13，同时去除循环中的抗ADAMTS13自身抗体。延迟治疗可导致早期死亡，及时启动TPE可预防早期死亡。通常前3天进行1-1.5倍血浆容量置换，此后每天进行1倍血浆容量置换。虽然没有最佳治疗持续时间或预先规定的置换次数，但应每天持续治疗，直至达到临床缓解并持续2天。在难治性TTP或有进展性终末器官损害证据的患者中，可考虑更强化的治疗，如每日两次TPE。因为这种方法通常伴随着联合治疗的添加或强化，所以它的疗效难以确定。一般而言，现成的治疗性血浆置换产品之间无显著差异。之前，认为不含ULVWF多聚体的冷冻上清液血浆比新鲜冷冻血浆更有效，但在一项小型随机对照试验中证实了这些血浆产品是等效的。
5.1.2.免疫抑制
免疫抑制联合TPE治疗是急性iTTP管理的基石。治疗的一般原则是针对抗体的产生，以恢复ADAMTS13的循环水平，免疫抑制治疗通常与TPE同时进行。
糖皮质激素：
在急性iTTP治疗开始时，类固醇广泛与TPE联合使用。尽管没有比较TPE联合类固醇与单独TPE的随机临床试验，但考虑到疾病的自身免疫性，同时进行免疫抑制具有高度的生物学可信度。一项小型前瞻性随机对照试验将泼尼松或环孢素A作为TPE的辅助药物进行比较表明：泼尼松在iTTP初始的治疗中更具优势。这也是唯一一项证实了类固醇在急性情况下能有效降低抗ADAMTS13 IgG从而增加ADAMTS13活性的前瞻性随机试验。但尚未确定最佳剂量或给药途径，使用甲泼尼龙10 mg/kg/天的高剂量类固醇冲击治疗3天，随后2.5 mg/kg/天给药可能比1 mg/kg/天给药更有效。大多数实践标准推荐口服泼尼松1 mg/kg/天或等效药物，在临床有效后3-4周内逐渐减量。在有严重表现或神经系统症状的患者中，可考虑静脉注射甲泼尼龙1 g/天，连用3天。
利妥昔单抗：
利妥昔单抗是一种特异性靶向B细胞的抗CD20的单克隆抗体，利妥昔单抗最常在iTTP急性期给药，通常在住院的前几天或此后不久给药。一项非随机前瞻性2期研究显示了其在一线治疗中的安全性和疗效。此外，此次研究和许多观察性队列研究表明：在急性期给予利妥昔单抗可减少复发。虽然在所有研究中较低的复发率均未达到统计学显著性，但最近的一项荟萃分析显示：与对照组相比，在急性iTTP发作期间给予利妥昔单抗不仅降低了复发率，还降低了死亡率。利妥昔单抗似乎对难治性TTP或TPE疗效不佳的患者也有效。利妥昔单抗的标准剂量为每周375 mg/m2，共给药4次，推荐用于初始iTTP发作和复发的急性期。因低剂量利妥昔单抗（100 mg–200 mg/剂）疗效的新证据来自一项小型前瞻性试验和回顾性研究，故未被标准实践广泛采用。
替代免疫抑制治疗：
在有类固醇禁忌证或难治性疾病的患者中，环孢素A可能有效。在一些病例报告中，霉酚酸酯也有成功使用。在使用利妥昔单抗之前，长春新碱用于难治性疾病，但现在不再是首选。硼替佐米是一种靶向浆细胞的蛋白酶体抑制剂，已成功替代利妥昔单抗。难治性或慢性复发病例也可选择环磷酰胺和/或脾切除术治疗。
5.1.3.抗VWF战略
Caplacizumab：
Caplacizumab是一种最初来自美洲驼的人源化免疫球蛋白，针对VWF的A1结构域，从而阻止其与血小板的相互作用，是首个获批专门治疗TTP的药物。与安慰剂相比，在最近的2期TITAN和3期HERCULES研究中caplacizumab联合TPE和免疫抑制显著缩短了至血小板计数恢复正常的时间和减少了加重的机率。初始剂量为首次TPE前静脉注射10 mg，随后每日10 mg，此后皮下注射。Caplacizumab耐受性良好，安全性良好，最常见的副作用是轻微出血，通常易于处理。因阻断微血管血栓形成，所以认为可减少组织缺血。Caplacizumab可有效阻断TTP引起的终末器官损伤，然而由于该治疗无法解决潜在ADAMTS13功能上的不足，因此需同时使用免疫抑制治疗。因此，当停药而ADAMTS13活性仍严重不足时，病情恶化和早期复发就不足为奇了。因此，治疗通常持续至ADAMTS13活性恢复。作为一种新型药物，将caplacizumab纳入现行标准实践的一个局限性是其费用较高。按照2020年的当前价格水平（美国），最近的一项分析表明，将caplacizumab添加至所有iTTP患者的一线治疗中不具有成本效益。由于caplacizumab的使用越来越多，导致单靠血小板计数可能不能准确地衡量疾病的活动性，未来可能需要重新审视治疗反应的定义。
N-乙酰半胱氨酸：
N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种由美国食品药品监督管理局批准的、主要用于治疗肺部疾病的粘液溶解剂。鉴于VWF多聚体的聚合方式与粘蛋白相似，已检验NAC对TTP的疗效。研究发现NAC在体外可降解ULVWF多聚体，抑制VWF依赖性血小板聚集和胶原结合。NAC在一些重度和难治性iTTP病例中有效，但迄今为止仅有少数病例报告。但NAC动物模型的结果好坏参半：NAC能够预防小鼠的iTTP，但NAC给药未能成功缓解小鼠或狒狒的TTP。
新兴的抗VWF治疗：
2012年，一项小型研究评价了ARC1779（一种核酸大分子或适配子，可阻断VWF的A1结构域与血小板结合）在TTP患者中的作用。9例患者参加了这项研究，其中7例接受ARC1779治疗。尽管ARC1779可抑制重度血小板减少症患者的VWF功能，但由于经济原因，这项研究在招募足够的患者来确认疗效之前就停止了，但未出现出血并发症。ARC1779的研发没有继续，但该试验的安全性特征鼓励研发第二代抗VWF适配子。新型DNA适配子TAGX-0004对瑞斯托霉素或波特洛蛇毒素诱导的血小板凝集/聚集的抑制能力强于ARC1779，且与caplacizumab的抑制作用相似。另一种合成适配子BT200在体外可抑制人VWF，并可预防非人类的灵长类动物的动脉血栓形成。纳入该方法的进一步研究正在进行中。
5.2. cTTP
已知cTTP患者的急性发作可通过血浆输注（FFP，10-15 mL/kg/天）成功治疗。继续治疗直至取得临床反应。在复发cTTP表型的患者中，可能需要预防性血浆输注。预防性血浆输注也显示可改善与急性发作无关的慢性症状。据报道，在接受长期血浆输注的患者中，ADAMTS13活性半衰期为2.5-5.4天。因此，预计ADAMTS13活性在约5-10天后恢复至基线水平。根据临床症状、血小板计数和患者意愿，通常每2-3周进行一次。
5.3 .新兴疗法
TTP的前期治疗在过去五年中看到了创新的策略。重组ADAMTS13（BAX 930，rADAMTS13）最近在cTTP患者的1/2期研究中显示出良好的前景。与血浆输注治疗相比，一项评估rADAMTS13预防和按需治疗cTTP的疗效的3期临床试验正在进行中（https:// www.clinicaltrials. gov/ct2/show/study/NCT03393975），也有证据表明rADAMTS13可能对iTTP患者有效，这一假说目前也在进行前瞻性研究（https://www.clinicaltrials. gov/ct2/show/ NCT03922308）。
随着TTP急性期治疗选择的不断增加，经典的治疗模式不断被重新审视。尽管TPE是急性治疗的基石，但所需操作和置换血浆产品相关的风险并不是微不足道的。越来越多的病例报告详细描述了在宗教信仰的患者中禁止使用血液制品、医患共同决策和对血浆过敏的情况下，无TPE下使用caplacizumab和免疫抑制治疗急性iTTP。随着新型治疗变得容易获得，急性TTP管理可能很快进入一个不需要强制依赖血浆置换的时代。
6.特殊人群
6.1. 妊娠
妊娠患者的TTP存在许多困难和挑战。这些患者应由多学科团队（通常包括血液科医生、高危产科医生，偶尔还有新生儿科医生）进行管理。应及时识别和鉴别先兆子痫或HELLP综合征，然后进行适当的治疗是至关重要的，因为如果未被识别，母体/胎儿的发病率和死亡率很高。妊娠可引发既往无症状的cTTP患者急性发作。在一些患者群中，约25-30%的产科TTP病例是由于cTTP。因此，在妊娠患者中高度警惕cTTP是必要的，如果没有抑制物或抗ADAMTS13自身抗体的证据，应进行适当的诊断检查。妊娠期cTTP的急性治疗包括血浆输注，但更严重的病例可能需要TPE。
在妊娠iTTP患者中，急性期应采用TPE治疗，并在可耐受的情况下加用皮质类固醇。尽管在孕早期给予皮质类固醇可能会带来一些风险，但在这种临床情况下，潜在获益在很大程度上超过了这些风险。尚未在妊娠iTTP患者中进一步研究利妥昔单抗的免疫抑制作用，故不是标准使用。考虑到胎儿出血的理论上的风险，不建议常规使用caplacizumab。
在妊娠期间发作后缓解的情况下，cTTP患者可能需要在下次妊娠前和下次妊娠期间进行预防性治疗。最近发表的国际血栓与止血学会（ISTH）TTP管理指南指出，妊娠cTTP患者应接受预防性血浆输注以预防复发。
在任何急性发作后的缓解期，妊娠或可能妊娠的iTTP患者应定期监测ADAMTS13。妊娠期间ADAMTS13活性严重不足似乎可以肯定iTTP会复发。尽管目前缺乏强有力的证据，但由于复发对母亲和胎儿均有死亡风险，建议对有iTTP病史处于缓解期、ADAMTS13活性严重不足的妊娠患者进行预防性治疗，尚未确定该预防性治疗的标准预防方案。
6.2耶和华见证者/血液制品的禁忌
某些团体（包括耶和华见证者）可能因宗教或其他信仰不会接受外源性血液制品。由于TPE是急性发作后治疗的基础，这对这些患者的治疗提出了独特的挑战。之前已经尝试了各种方案，包括长春新碱和用白蛋白或冷冻上清液血浆进行血浆置换。随着caplacizumab的使用以及改进的免疫抑制治疗，不仅在该患者人群中报道了未用TPE而成功使用其的治疗，而且在其他特定患者（包括1例对血浆过敏的患者）中也报道了未用TPE而成功的治疗。
7.长期随访和缓解后管理
TTP之前被认为仅是一种急性病，但TTP生存者的长期随访显示：除复发风险外，还存在许多潜在的慢性并发症和病残。缓解期ADAMTS13活性严重低下（< 10-20%）表明复发风险增加，保持高于这一水平的活性似乎足以防止复发。因此，缓解后应长期监测患者ADAMTS13的活性，通常也需要生化检查、全血细胞计数和LDH水平测定。急性发作缓解后，可每月测定一次ADAMTS13活性，持续3个月，然后每3个月测定一次，持续1年，如果稳定，则每6-12个月测定一次。如果ADAMTS13活性持续降低，则可能需要更频繁的监测。然而，ADAMTS13活性并不是一个完美的预测性生物标志物，并非所有活性严重低下的患者都会复发。进一步的研究凸显了补体激活在ULVWF多聚体存在情况下的作用，表明还需添加其他生物标志物以便更准确地预测无症状患者的复发。新出现的生物标志物（如ADAMTS13的“开放”与“闭合”构象）也可能有助于更好地预测哪些ADAMTS13活性严重低下的患者将最终会有下一次发作。
在ADAMTS13活性持续<10%的无症状患者中，利妥昔单抗抢先治疗可有效预防复发。环孢素也已用于预防，还可作为利妥昔单抗治疗无效患者的预防性治疗选择。对于慢性复发患者，脾切除术是一种可行的选择。尽管随着免疫调节治疗的发展，脾切除术不再重要，但在某些病例系列中，其缓解率高而持久，10年无复发生存率为70%，脾切除术治疗TTP通常都是有效的，在一些报告中无效率低至8%。研究还显示：在一些难治性患者中，脾切除术可诱导持久缓解并降低复发率。尽管既往脾切除术治疗TTP（尤其是难治性TTP时）不良事件风险增加，但手术技术的改进（尤其是腹腔镜技术）大大降低了并发症。
iTTP和cTTP患者普遍存在长期并发症，在TTP生存者中观察到许多不良健康后遗症，包括较高的肥胖、卒中、高血压、情绪障碍、认知障碍和生活质量降低的发生率。TTP生存者的全因死亡率似乎也高于参考人群。最近认为ADAMTS13活性低于正常水平是普通人群冠状动脉疾病、卒中和全因/心血管死亡的危险因素。虽然这些并发症的发生机制尚不清楚，但ADAMTS13活性降低可能导致心血管风险。有必要进一步研究这种关系以及导致这些慢性并发症发生的其他潜在机制。
8. 结论/总结
TTP是一种如果不及时治疗将危及生命的疾病，因死亡率高，需要及时识别和治疗。随着新疗法和潜在生物标志物的出现，急性管理和长期随访也在不断发展。鉴于这种疾病的罕见性，TTP登记研究和多中心队列研究对于继续推进该领域的发展至关重要。