维生素C在外科脓毒症中的应用

杭州市中医院 重症医学科

陈雲 译  张美齐 校

研究目的：

本例回顾性研究旨在讨论维生素C在脓毒症及脓毒症性休克综合治疗中的辅助作用。

近期研究：

维生素C在调节炎症反应、减少血管活性药物的使用、改善复苏效果中的抗氧化特性历来备受追捧。目前复苏治疗集中在血流动力学不稳定问题和确保向组织进行充分的氧输送问题上。在复苏治疗过程中使用维生素C的理论框架来源于在复苏和抗感染的过程中增加对调节脓毒症炎症反应的有益调节方式。虽然有动物实验和烧伤相关的数据表明，在液体复苏时以维生素C作为补充治疗是有益的，但是现有数据得出的meta分析结果却并未（使用维生素C）在脓毒症中提示生存获益，反而会增加肾毒性风险。

摘要：

虽然现有大量的动物研究，但只有少量涉及人类的前瞻性和回顾性研究关注脓毒症治疗中的维生素C的作用。选取有严格纳入标准和随机化的研究对于确定维生素C所扮演的角色是很有必要的。虽然将抗坏血酸加入到脓毒症治疗中有望成为其辅助手段，但尚无循证结果支持。

介绍：

据WHO统计，脓毒症影响着全世界3000万人口，并造成了600万人口的死亡。在美国，脓毒症影响了近170万人口，并造成了大约25万人的死亡。在这些受到脓毒症威胁的患者中，外科患者占1/3。这些数据令人为之心惊、难以忽略。而在这些外科患者中，脓毒症的发生率又以创伤患者以及心胸外科患者最多。Rivers等人里程碑式的研究以及随后的研究均提示早期目标导向治疗、迅速识别、充分的液体复苏、及早的抗生素使用是提高脓毒症患者预后的关键所在。

尽管采用并改进了早期治疗方案，脓毒症仍有着令人触目惊心的死亡率和严重并发症的发病率。在最初的幸存者中，有一般完全恢复健康，1/3患者在1年内死亡，1/6患者伴随着持续的损害。患病越久，再次住院所带来的生理损伤越严重。患者从急性病症中恢复需要很长时间，生活质量降低，许多患者都不能恢复到患病前水平。虽然现有的治疗方案和对脓毒症的早期识别已经成功挽救了患者的生命，减少了院内死亡率，但我们的治疗方案仍有着极大的改进空间。

数十年来，脓毒症多种多样的定义一直困扰着临床研究的一致性。最近的国际共识会议上，脓毒症被定义为“宿主对感染的反应失调”。脓毒症休克是脓毒症的一个特殊类型，被定义为血流动力学和宿主反应均发生明显变化的一种形式，常伴有严重的死亡率。即使在早期识别和及时的抗生素应用和液体复苏后，由于血管内皮功能障碍引起的毛细血管渗漏和多器官功能障碍使得维持血流动学稳定仍是一项巨大的挑战。由此推断，我们需要用药物来调节炎症过程。使毛细血管渗漏最小化可以成为液体复苏的重要辅助手段。

维生素C是人体内对氧自由基反应的至关重要的抗氧化剂，在危重病宿主反应期间，（包括脓毒症、烧伤、重大手术、创伤）维生素C会被消耗殆尽。在这些情况下，维生素C所起到的关键作用在于促进儿茶酚胺的合成，减少复苏液体向组织间隙渗漏，在生理应激情况下维持血管内皮健康以及增加抑菌活性。提高复苏效果的下一步骤在于早期的抗氧化剂的补充，随着抗氧化剂的再次兴起，人们对于维生素C（抗坏血酸）所可能起到的作用产生了兴趣。

外科脓毒症

每年多达200万外科病人发生手术相关感染，同时多达15%的病例筛选出细菌移位。术后常见感染来源包括术口、空腔器官、肺炎、泌尿系统（UTIs）以及中心导管相关的血流感染。其中，最常见的感染并发症为肺炎和UTI。手术是一种侵入性操作，会导致患者对脓毒症及氧化应激变得脆弱。如果得不到及时干预，手术并发症和感染会导致多器官功能障碍综合征的产生。

我们对生理状态或机体对于组织损伤（手术）和感染的认知尚浅，我们都知道组织损伤是我们固有免疫系统和损伤相关的分子结构（DAMPs）的释放导致的。DAMPs，一组也被称作警报蛋白的分子，包括活性氧（ROS），线粒体DNA，热休克蛋白。这些介质警示免疫系统破坏，并促进体液免疫的激活。在脓毒症后，病原体识别受体会识别某些与病原体相关的分子结构，并且像DAMPs一样，激活其他固有机制，如Toll样受体（TLR-2和TLR-4）。TLRs的激活多种反应，包括用转录因子（例如激活的B细胞的核因子kappa-轻链增强子）（NF-κB）激活固有免疫系统。ROS也激活NF-κB。对组织损伤的固有系统应答产生了细胞和促炎性细胞因子应答，该应答允许其他巨噬细胞，嗜中性粒细胞和树突状细胞的大量涌入，目的大概是为了促进受损组织和细菌的吞噬作用，并允许新血管形成并开始愈合。

在此过程中活跃的促炎细胞因子包括TNF-α，白介素，例如IL-6和IL-1。IL-6是术后主要的促炎因子。该细胞因子在激活急性期蛋白质、以负反馈为目的开启抗炎途径，以及在适当的时间关闭这种炎症反应方面具有重要作用。看起来，宿主发炎的目的是清除病原体，清除坏死组织并促进愈合。在此过程中ROS生成。宿主固有的抗氧化剂防御作用可以清除这种炎症反应产生的以及通过正常细胞代谢产生的氧自由基。这些激进的斗争机制主要是由酶与非酶来源组成。主要的酶源是超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，而非酶源主要由谷胱甘肽和维生素C和E组成。

随着过度的全身性炎症反应的发生，例如在术后或脓毒症中发生，氧自由基的负担可能变得不堪重负，从而导致脂质过氧化的组织损伤、细胞蛋白的翻译后修饰和内皮损伤。

内皮损伤包括细胞通透性增加，一氧化氮减少以及对糖萼的损害，糖萼是一种糖胺聚糖保护性内皮覆盖物，可维持血管内皮的完整性。这种动态结构负责内皮的通透性，控制渗透力和水力传导性。复苏过程中维持血管反应性和可接受的血管内液体量至关重要的功能。如果ROS持续升高，糖萼成分就会脱落，从而导致微血管流量受损以及随后在败血症中常见的终末器官功能障碍。在重症期间，维持足够的抗坏血酸细胞内存储以满足这些氧化需求是一个挑战。

维生素C

维生素C是一种重要的氧自由基清除剂，因为因为他可以作为电子供体产生抗坏血酸自由基。抗坏血酸自由基，也被称作脱氢抗坏血酸（DHA）是相对稳定的结构；他本身可以作为一种抗氧化剂发挥作用，并可以与另一个DHA分子配对，使其在积累的时候进一步稳定。通过充当电子供体，它能够中和脓毒症固有的大量炎症反应而产生的ROS。它还能够利用其供体能力再生其他氧自由基清除剂，例如谷胱甘肽。减轻ROS的水平可改善内皮反应性，抗渗性和整体功能。

在脓毒症中，抗坏血酸的相关性可能会超出其作为氧自由基清除剂的功能。维生素C在儿茶酚胺的生物合成途径和激素合成中起到了辅助因子的作用。在多巴胺向去甲肾上腺素的转化中，它是多巴胺β-羟化酶的重要辅助因子，并促进多巴胺合成的限速步骤。肾上腺嗜铬细胞具有钠依赖性维生素C转运蛋白2（SVCT2）受体，这些在肾上腺中被发现是最高水平的。维生素C在加压素（精氨酸加压素）的生产中也起着重要作用。它作为酶的辅助因子，肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶，可产生加压素。

血管加压素是下丘脑中产生的一种肽激素，它通过作用于血管内平滑肌和肾收集管来维持血管内容量。在脓毒症中，其水平在疾病进展后下降。与这种作用机制抑制，两项针对脓毒症的内科与外科手术病人将静脉使用抗坏血酸作为补充治疗的小型研究表明，血管加压素维持的剂量与时间显著减少。在坏血病患者中，补充抗坏血酸可以缓解体位性低血压。

除了上述研究外，一项对脓毒症患者进行的回顾性研究结果显示，早期静脉给予硫胺素和糖皮质激素，可以减少序贯器官功能衰竭评分、器官功能衰竭发生率以及血管加压素的尽早撤离。据文章作者总结，上述组合具有协同作用，可以调节炎症反应并减少有害的ROS形成，同时改善内皮反应性。

吸收，给药，用法

维生素C是一种水溶性维生素，不需要人工合成，需要外源性补充。由于其负电荷和亲水性，抗坏血酸依赖于肠道吸收以及SVCT1和SVCT2来维持细胞内存储。这些转运蛋白分布广泛，几乎存在于每个器官的内皮膜中，这说明了其重要作用。葡萄糖转运蛋白通常负责葡萄糖跨质膜的转运，可促进抗坏血酸的氧化形式的扩散，而SVCT则主动转运还原形式的抗坏血酸。抗坏血酸的口服生物利用度或肠内给药后进入全身循环的药物量是可变的，这取决于剂量。在低剂量（例如＜200mg）下，生物利用度为100％，而更高的剂量（例如1250mg）则接近30％。

虽然非肠道疾病患者可以通过肠内摄入低剂量的维生素C来维持细胞内维生素C水平，但是手术和脓毒症期间却难以维持足够的血浆和细胞内储备。在这种情况下，新陈代谢大大增加，维生素C消耗殆尽。在能够产生坏血酸的动物中（人和猿类不能自己生产维生素C），随着生理压力的升高，维生素C的产量随之上调，突出了高代谢状态时补充营养的重要性。值得注意的是，抗坏血酸特异性转运蛋白受其自身底物浓度的调节，当肠上皮细胞中存在足够水平的抗坏血酸时，其就会发生下调。维生素C可以通过口服、静脉内、肌内、皮下途径使用。据美国国立卫生研究院建议，成人维生素C摄取量建议为75-90mg/天。这样的摄取量可以使人体组织饱和度维持在50%。

维生素C直接清除氧自由基的作用发生在较高的血浆水平，约175mg/L。当需要更高浓度的维生素时，肠内给药将无法达到足够的血浆水平，因为输注受到速率限制，并且在严重的疾病中，会出现腹泻、入量受限、肠吸收功能受损等副作用。基于这些因素，同时抗坏血酸经肠道运输的速率受到限制，以及败血症患者体内抗氧化剂的大量消耗，因此静脉内给药最好获得足够的浓度，因为静脉内给药的生物利用度为100％。

在危重患者中，即使是静脉内给药，继而迅速重新分配和利用的抗坏血酸的消耗也很快。输注约48小时以后，维生素C的浓度将下降至维生素缺乏症的水平，而其抗氧化作用也随之下降。这就是为什么高剂量和重复剂量或连续输注对于维持高血浆维生素C水平至关重要的原因所在。

如前所述，外科患者中已经注意到维生素C的早期消耗。在一项针对创伤患者的小型研究中，比较了静脉给予300、1000和3000mg/天剂量的抗坏血酸，发现要使这些患者恢复正常血浆水平的维生素C水平，需要连续数天的3000mg/天的维生素C剂量。在重伤和重症患者中进行的另一项研究发现，至少需要连续3天的3000mg/天才能达到治疗所需的维生素C水平，这些研究均证明了在外科危重患者中使用超生理量的静脉注射维生素C连续数天的重要性。

人们应当谨慎比较接受肠内维生素C患者的研究和meta分析，因为在严重的疾病中，肠内维生素C给药不能达到可测量水平，而间断静脉内给药不足以在整个疾病过程中维持足够的药物水平。尽管最近的meta分析未能证明维生素C给药的益处，但静脉内给药的亚组分析趋向于有意义。

因此，评估维生素C对危重病人的影响的研究应了解维生素C血浆水平的动态变化，并获得正常或治疗上的水平才能见效。尽管有一些大剂量给药方案，但较高剂量的维生素C通常是安全的，且耐受性好。在每天10g的剂量下，可以观察到代谢性碱中毒和草酸盐排泄增加，可能导致草酸盐肾结石和草酸盐肾病。药物与抗坏血酸的相互作用也是很小的。

研究提供了有关这些患者人群中维生素C的益处和最佳用法之间的相互矛盾的信息。关于治疗的持续时间、最佳剂量（例如间断或连续输注）及其在肾功能不全情况下的使用情况，仍未得到解答。此外，连续或静脉推注给药是否更有益？重症患者的最佳血浆浓度是多少？需要进行更多调查，以确定最有利的给药策略并建立最佳补充目标，以改善患者预后。此外，还需要更好地了解维生素C在危重症人群中的药代动力学。

总结：

无论是脓毒症、烧伤、创伤还是择期手术后患者，宿主炎症反应失调都需要免疫系统调节以减少脓毒症的内皮功能障碍。大量ROS会引起内皮功能障碍，维生素C的消耗及内源性升压物质的进一步消耗，可能会使这种维生素成为脓毒症治疗的重要辅助药物。外科手术患者很容易受到伤害，因为他们不仅在初次手术时遭受生理损伤，而且还会遭受某些后续感染。我们目前的复苏实践着眼于源头控制，治疗感染以及液体使用，加压素和类固醇支持血流动力学，但我们对辅助因素的关注较少，这些辅因素可以辅助宿主免疫应答以协助复苏。未来的研究应以前瞻性，随机的方式着眼于静脉给予维生素C，并每日测量血浆水平，如果水平无法测量，则应补充维生素C。通过每日测量的水平，研究人员可以确定是否存在可归类的影响因素。其他需要研究的领域是接受抗坏血酸的术后患者的微观内皮细胞变化和血浆细胞因子水平。维生素C有望使我们的复苏实践对患者更有益而更少损害。

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