HAP/VAP如何合理使用抗菌药物
医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)与呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是我国最常见的医院获得性感染。其起病隐袭、宿主基础疾病重，早期诊断与确诊后治疗均比较困难，因此住院时间长、医疗费用大、病死率高。
可疑患者应尽早、多次留取下呼吸道标本送检，并早期开展经验性抗感染治疗。一旦确定病原学及其药敏结果，即应针对性选择抗菌药物，并结合药物代谢与药物效果动力学(PK/PD)及宿主状况决定给药方式。
美国感染病学会(IDSA)联合ATS，在2005年版本基础上修订了2016年版HAP/VAP指南，我国于2018年发表了中国HAP/VAP指南，为临床提供了重要诊疗依据。
本文以上述指南为核心，就HAP/VAP抗感染时机、抗感染方案选择与疗程等扼要论述，希望对加深指南理解与应用有所帮助。
链接：中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南
从概念上讲，HAP是指患者住院48 h后新发生的肺炎，住院前没有肺炎是重要前提。VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管后48 h内出现的肺炎也属于VAP范畴。VAP是HAP的特殊类型，目前认为人工气道建立是VAP主要诱因，并非呼吸机直接相关。由于缺乏HAP/VAP诊断"金标准"，关注肺部感染症征与必要时胸部影像学检查，特别是床旁胸片筛查对早期诊断HAP/VAP非常重要。当出现发热超过38.0 ℃，脓性气道分泌物或外周血白细胞计数>10×109/L或<4×109/L等感染迹象时行胸部X线检查，有可疑肺炎表现进一步CT检查。新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影结合肺部湿性啰音、痰液性状改变可以作为HAP/VAP主要诊断依据。胸部CT也是排除非感染性疾病，如肺梗死、肺不张、ARDS、肺水肿、药物学肺损伤、机化性肺炎等的重要方法。一旦临床疑似诊断HAP/VAP，首先要积极留取下呼吸道分泌物送检微生物检查，然后尽早进行经验性抗感染治疗。反复合格痰液涂片镜检对快速筛查优势菌(包括真菌)很重要；有吸入性肺炎危险因素者痰液细菌培养应包括厌氧菌；怀疑病毒感染可以多源PCR病毒RNA或DNA检测，可疑真菌感染可以行保护性支气管肺泡灌洗，送检1，3-β-D葡聚糖检测(glucan，GG试验)与半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)试验。指南认为合格下呼吸道分泌物、经支气管镜防污染毛刷、支气管肺泡灌洗液、肺组织或无菌体液培养出病原菌，且与临床表现相符是确定检出菌致病性的依据。建立人工气道患者痰涂片或培养出念珠菌不能作为肺部感染诊断依据，除非有组织病理证据或反复真菌阳性且常规抗菌素治疗无效。痰液、支气管肺泡灌洗液、经支气管镜防污染毛刷标本检出曲霉菌仅可作为疑诊条件。肺CT典型多发性团片样病变与肺泡灌洗液GM试验阳性相结合对肺曲霉菌病的临床诊断符合率超过70%左右，而确诊同样需要组织病理证据。即使细菌定量培养也无法准确鉴定机械通气患者下呼吸道检出菌是否为致病菌，因此建议：①推荐结合影像学、痰液性状与微生物检测结果综合分析；③由于呼吸机相关性气管支气管炎(ventilator-associated tracheo-bronchitis，VAT)诊断的不确定性，当肺实质影像表现正常时，下呼吸道检出菌应按定植状态动态观察，特别是非发酵菌、肠杆菌及念珠菌。这也是指南认为目前尚未确立HAP/VAP细菌病原诊断标准的客观因素之一。建议结合三个方面综合考虑：②细菌因素，气道分泌物涂片镜检是否存在白细胞吞噬现象及其与培养结果是否一致，分离培养的细菌菌落计数；③抗菌药物因素，近期抗菌药物的使用情况，针对该病原菌治疗后临床是否改善。相对于欧美国家，我国大规模多中心HAP/VAP流行病学研究数据较少，分离的优势病原菌包括鲍曼不动杆菌(AB)、铜绿假单胞菌(PA)、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄菌和大肠埃希菌。来自大型综合医院HAP调查结果显示，AB最多(16.2%～35.8%)，PA次之(16.9%～22.0%)，金黄色葡萄球菌居第三(8.9%～16%)，肺炎克雷伯杆菌占8.3%～15.4%。VAP分离菌中AB 35.7%～50.0%，其次为PA和金黄色葡萄球菌，二者比例相当。而65岁以上患者PA的分离率居第一位。美国HAP/VAP致病菌依次为金黄色葡萄球菌、PA、肠肝菌科细菌、AB。应当注意我国AB定植率较高，部分定植菌可能被误诊为HAP/VAP致病菌报告，因此，我国指南建议积极对待PA，有感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染风险时经验性抗MRSA治疗，而对AB阳性报告谨慎分析其致病性再决定用药。首先应正确评估多药耐药菌(multidrug resistant，MDR)感染危险因素。②机械通气5 d以上、病情危重、合并感染性休克、ARDS救治后、持续接受肾脏替代治疗；③MDR菌感染或定植史、反复或长期住院病史，入住ICU、重度肺功能减退、接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗或存在免疫功能障碍等。经验治疗还需评估病情严重程度。有创机械通气治疗与感染性休克为死亡高风险患者，复杂耐药菌感染概率增加，治疗方案应涵盖非发酵菌、甚至MRSA；否则应首先考虑肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等。①MDR菌感染低风险的非危重HAP指南推荐抗假单胞菌青霉素类或β-内酰胺酶抑制剂合剂或第三、四代头孢菌素或喹诺酮类抗生素单药治疗；②MDR菌感染高风险的非危重HAP患者指南推荐抗PA头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂合剂单药治疗或以上药物联合氟喹诺酮类，或氨基糖苷类联合治疗。当有MRSA感染风险时，应及时开始经验性抗MRSA治疗，推荐联合应用糖肽类抗生素或利奈唑胺；③危重HAP患者初始经验性抗菌治疗时推荐联合使用两种不同的抗菌药以保证广谱覆盖，可选择的药物有：抗PA β-内酰胺酶抑制剂合剂或碳青霉烯类，联合PA喹诺酮类或氨基糖苷类。危重HAP患者若有广泛耐药(extensively drug resistant，XDR)阴性菌感染风险时建议联合多黏菌素或替加环素。VAP患者经验治疗策略与HAP相似，MDR菌感染低风险患者选药类似于非危重HAP患者，只是部分需联合治疗；MDR菌感染高风险VAP患者同危重HAP患者。已明确感染病原菌，参照体外药敏试验结果在初始经验性治疗疗效评估基础上，结合病情严重程度、所在医疗机构常见的病原菌、耐药情况及患者耐药危险因素、临床症状、基础疾病、器官功能状态、药物理化特性和PK/PD特性、既往用药情况和药物过敏史等制订治疗方案。万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺等对MRSA仍保持极高的抗菌活性，多项大规模研究证实万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA肺炎大致是等效的，在临床治愈率及病死率方面差异均无统计学意义，在肾毒性等不良反应方面差异也无统计学意义。但万古霉素相关肾毒性的相对危险度较利奈唑胺高，故当合并肾功能不全或正在接受其他肾毒性药物时，优先考虑利奈唑胺。监测万古霉素血药浓度调整用量可以显著降低感染治疗失败率和肾毒性发生率。对于非严重MRSA感染的成人患者，万古霉素谷浓度应维持在10 mg/L以上，以避免MRSA对万古霉素的耐药，但不建议超过15 mg/L，以避免增加肾毒性。而对于严重MRSA感染的患者(如HAP、菌血症等)万古霉素谷浓度可以维持高于15 mg/L以降低感染治疗失败率，推荐目标谷浓度维持在10～20 mg/L。对于严重MRSA感染的成人患者，建议给予25～30 mg/kg的首剂负荷剂量，以快速达到稳态的血药浓度，有助于控制严重感染。PA是HAP重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。具有抗铜绿假单胞菌活性的药物有头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、多黏菌素类、喹诺酮类及氨基糖苷类等。对于非MDR轻症患者且无明显基础疾病时，可以采用上述具有抗PA活性的抗菌药物单药治疗，通常采用β-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头孢菌素类(头孢他啶、头孢吡肟)和碳青霉烯类(比阿培南、美罗培南)等静脉用药，并给予充足的剂量、次数、输注时间。氟喹诺酮类和氨基糖苷类多作为联合治疗用药。对于MDR-PA的患者，多采用联合治疗。国内外指南推荐联合用药的方案包括抗PA β-内酰胺类＋氨基糖苷类，或抗PA β-内酰胺类＋氟喹诺酮类，或氟喹诺酮类＋氨基糖苷类，也可采用双β-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林/他唑巴坦＋氨曲南，但需谨慎。多黏菌素类多用于XDR-PA或泛耐药(pan drug resistant，PDR)-PA菌珠感染，可在静脉用药基础上雾化吸入氨基糖苷类或多黏菌素E。而对碳青霉烯类耐药的PA肺部感染，尤其是PDR-PA，推荐在上述联合用药基础上加用多黏菌素。产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌最为常见，其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌等。产ESBLs肠杆菌科细菌感染主要根据感染的严重程度选用抗菌药物。轻中度HAP/VAP感染可结合本科检出菌耐药情况或患者药敏报告选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂合剂，或选择头霉素类、氧头孢烯类等。疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗生素。对于中重症感染，宜选用碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、美罗培南等。绝大多数产ESBLs细菌感染的治疗仅需单药治疗，少数严重感染需联合用药，如碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂合剂联合喹诺酮类或氨基糖苷类。2017年WHO将碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(CRE)列为极为重要的迫切需要新型抗菌药物对抗的细菌，成为全球关注的热点。治疗CRE感染的抗菌药物主要包括多黏菌素、替加环素，可以联合使用磷霉素、碳青霉烯类或氨基糖苷类。2018年版HAP/VAP治疗指南推荐当碳青霉烯类的最低抑菌浓度(MIC)为4～16 mg/L时，需与其他药物联合使用，并考虑增加给药次数或剂量，延长滴注时间。当碳青霉烯类MIC>16 mg/L，建议根据药敏结果，选用不含碳青霉烯的联合治疗方案。另外，在多黏菌素耐药或碳青霉烯MIC高值(≥8～16 mg/L)时，双碳青霉烯治疗方案也是一个可能的治疗方式，但体内研究较少，需谨慎使用。多黏菌素的治疗窗很窄，有效治疗浓度约为2 mg/L，具有肾毒性。当多黏菌素的MIC≤2 mg/L时可继续使用，XDR或PDR菌感染时可同时辅助吸入多黏菌素E增加药物局部浓度。当多黏菌素的MIC>2 mg/L时，考虑联合体外敏感的其他抗生素，如磷霉素、替加环素，当MIC>8 mg/L时建议停用多黏菌素。AB具有强大的获得耐药性和克隆传播能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药AB呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一，呼吸道分泌物检出率高，但定植状态远多于治病状态。抗感染治疗前需充分评估患者当前检出菌是否为真正致病菌，是否有其他因素(如导管相关性血流感染、其他未经处理的感染灶)导致病情加重，审慎进行针对AB的抗感染治疗。常用的抗菌药物包括舒巴坦及其合剂、碳青霉烯类、多黏菌素类替加环素、四环素、氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药等。对于非MDR感染，可根据药敏结果选用β-内酰胺类抗生素。中国AB感染诊治与防控专家共识推荐，对于XDR或PDR感染常采用两药甚至三药联合治疗。①以舒巴坦及其合剂为基础的联合，联合以下一种，多黏菌素、替加环素、多西环素、碳青霉烯类等；②以多黏菌素E为基础的联合，联合以下一种，舒巴坦及其合剂、碳青霉烯类；③以替加环素为基础，联合以下一种，舒巴坦及其合剂、碳青霉烯类、多黏菌素类。舒巴坦及其合剂＋多西环素/替加环素＋碳青霉烯类、亚胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素等。对于碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌，常用多黏菌素＋舒巴坦及其合剂/替加环素/氨基糖苷类联合方案。嗜麦芽窄食单胞菌是一种广泛存在于自然界和医院环境的革兰阴性条件致病菌，位于非发酵菌第3位。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素耐药率也很高，故不推荐单药使用。常用的抗菌药有磺胺甲噁唑/甲氨苄啶(TMP-SMX)、β-内酰胺酶抑制剂合剂、氟喹诺酮类、替加环素、四环素类及头孢菌素类。联合用药适用于严重感染、广泛耐药或全耐药菌株感染等。常用的联合治疗方案通常以TMP-SMX为基础，联合其他抗菌药物如替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、氟喹诺酮类或替加环素。亦可选用氟喹诺酮类或多黏菌素＋头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶或替卡西林/克拉维酸。经验性治疗48～72 h应进行疗效评估，疗效判断需结合患者临床症状和体征、影像改变、感染标志物等实验室检查综合判断。如获得明确的病原学结果后，尽早转为目标治疗或降阶梯治疗。②肺外感染并存，如导管相关性血流感染、感染性心内膜炎、膈下脓肿、肝脓肿等，应采取包括引流、更换抗菌药在内的必要措施。初始经验性抗生素治疗恰当，单一致病菌感染，对治疗的临床反应好，无肺气肿、空洞、坏死性肺炎和脓肿及免疫功能正常者，HAP/VAP抗感染疗程一般为7～8 d；对合并上述情况、病情危重、XDR或PDR感染者则可适当延长治疗时间。根据患者的临床症状和体征、影像学和实验室检查(特别是降钙素原)等好转即可考虑停药，无需等待影像肺内渗出性改变完全吸收。通常HAP/VAP经有效抗感染，临床表现和肺部浸润影改善后即可考虑停用抗菌素，无需治疗至呼吸道标本培养病原菌消失。临床工作经常陷入的误区是即使无HAP/VAP诊断或CAP/HAP/VAP已好转，单纯依赖下呼吸道细菌培养结果调整抗生素，并试图达到呼吸道"灭菌"状态的现象。因此，加强对HAP/VAP认识，正确选择抗菌方案并及时调整。HAP/VAP患者合理使用抗菌素的关键环节包括：临床可疑诊断HAP/VAP患者应尽可能全面送检病原学标本，同时，仔细评估疾病严重程度、耐药菌感染危险因素、特别是非发酵菌、MRSA感染风险，选择合适的单药或联合抗感染方案。应在经验性治疗48～72 h后及时评估疗效并根据致病菌与药敏情况调整方案，尽早转为目标治疗或降阶梯治疗。参照指南对HAP/VAP抗感染疗程及停药指征严格掌握，细致分辨下呼吸道定植菌，避免抗生素不合理使用。引用: 晁灵善, 阎锡新. HAP/VAP如何合理使用抗菌药物 [J] . 国际呼吸杂志,2018,38 (20): 1525-1528.
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