急性肝衰竭的病因及治疗进展
急性肝衰竭的病因及治疗进展
急性肝衰竭(ALF)常用来描述出现或发展为肝功能异常的急性发作，是一种少见但严重危及患者生命的临床综合征，常会导致黄疸、凝血病和肝性脑病以及多器官衰竭。ALF的病因广泛，在全球范围内，不同地区往往呈现出不同的流行病学特征。随着专科诊疗及重症监护水平逐步提高，ALF的预后有了显著改善。目前ALF的临床治疗方法包括病因治疗、对症支持治疗、免疫治疗、人工肝和肝移植等。本文将对ALF的病因进行总结，并就ALF的最新治疗进展展开论述。
在急性肝衰竭(Acute liver failure，ALF)中，由于肝细胞坏死，导致肝功能严重障碍，患者常在短期内出现黄疸、昏迷等症状，并迅速发展为肝-肾综合征和肝性脑病等临床综合征，可严重危及患者生命。早期诊断、早期综合治疗是改善预后的关键。ALF的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。
美国肝病研究学会《急性肝衰竭处理指南》中认为，有任何急性肝炎的临床表现或者实验室检查结果提示为急性肝炎的患者，均要进行凝血酶原时间和神志的评估，一旦出现凝血酶原时间延长4～6 s或INR≥1.5都要高度怀疑是ALF。ALF的早期管理有助于优化肝脏再生条件和治疗并发症。
1 流行病学
2 急性肝衰竭的病因
ALF的病因主要分为传染性和非传染性两类，包括APAP过量所致肝损伤、病毒性肝炎、肝缺血、自身免疫性肝炎、妊娠相关损伤以及非APAP类药物、中药和抗结核药引起的药物性肝损伤等。确定患者ALF的病因对于指导临床治疗、评估肝移植的必要性和预测结局有着非常重要的作用。
2.1 病毒性肝炎
爆发性病毒性肝炎是发展中国家发生ALF的主要原因。嗜肝病毒(甲型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎)均具有发展为ALF的风险，这取决于病毒的不同特定类型。其他原因(爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒等)所致爆发性病毒性肝炎往往发生在特殊患者群体(妊娠、免疫功能低下的患者)。而由丙型肝炎引起的ALF非常少见。
2.2 对乙酰氨基酚
APAP具有剂量依赖性肝毒性，在摄入后不久即在血浆中存在并可检测，但APAP半衰期很短，因此只有大约一半的急性肝损伤或ALF患者能检测到。APAP过量继发的肝损伤可在摄入后8～12 h内开始导致转氨酶急剧升高。与ALF的其他病因相比，APAP过量继发的肝损伤不需肝移植的自发恢复率更高。
2.3 缺血性肝炎
缺血性肝炎是住院患者尤其是重症监护病房患者血清氨基转移酶升高的原因之一。引起缺血性肝炎最常见的原因是由于动脉血氧不足和(或)由于肝淤血、循环衰竭和(或)低心输出量导致的肝灌注不足。治疗通常包括对基础疾病的管理，最常见的是针对心血管系统。通过恢复血管内容量，可以迅速改善心脏血流动力学，所以由缺血导致的ALF在及时处理后短期预后良好，但如果导致血液动力衰竭的根本原因不可逆，缺血性肝炎的长期预后难以预测。
2.4 自身免疫性肝炎
由自身免疫性肝炎引起的ALF表现为急性至亚急性肝损伤，常常难以确诊。若ALF的患者同时存在其他自身免疫性疾病，应考虑自身免疫性肝炎为导致ALF的病因。这种类型的患者通常存在球蛋白分数升高及自身抗体阳性，同时常始于隐匿性肝损伤，可能需要进行肝活检以确定诊断。由自身免疫性肝炎引起的ALF预后尤其差，通常需考虑肝移植。
2.5 其他病因
导致ALF的其他病因包括中暑、妊娠相关损伤(如妊娠急性脂肪肝和溶血-肝脏转氨酶增高-血小板减少综合征)、Budd-Chiari综合征、威尔逊氏病、非APAP类药物所致肝损伤、静脉阻塞性肝病和弥漫性浸润性恶性肿瘤等。在这些病因中，可以根据病因特点进行特定的治疗或干预。
3 急性肝衰竭的治疗
3.1 支持治疗
应为ALF患者提供全面的医疗支持治疗，以解决可能涉及的多个器官系统功能障碍。支持治疗的总体目标是稳定新陈代谢、优化肝脏再生的条件、预测和预防并发症，同时还要不断评估天然肝的恢复情况和潜在的移植需求。患者所需的监测水平取决于临床情况，如有凝血功能障碍、脑病和(或)肾功能不全的患者应在重症监护环境中进行监测。同时应充分利用心血管监测功能，评估患者对液体和血管活性药物的需求，还要动态监测动脉血气，使其保持在正常范围内。
ALF患者的代谢特征包括肝摄取葡萄糖的量增加、肝糖酵解增加、糖异生受损以及乳酸清除受损等。营养不良在肝衰竭患者中普遍存在，且是影响患者发病率和病死率的独立危险因素。所以在治疗过程中，需要强调对ALF患者的营养支持治疗。与其他重症患者一样，营养不良的ALF患者应立即开始肠内营养和(或)肠胃外营养。无营养不良的ALF患者如在5～7 d内无法恢复正常进食，则应提供营养支持。在治疗过程中，如何选择肠内和肠外营养，主要基于对胃肠道整体功能的判断。在必要时应补充适量营养素、维生素和微量元素。
但需注意的是，一方面ALF患者能量需求增加，但另一方面，高热量饮食可能会诱发高血糖和高血脂症等并发症。因此，在营养支持中需要注意避免营养不良和并发症。对于并发肝性脑病的患者，在补充蛋白的同时应经常测量血氨水平，对于存在高氨血症恶化或颅内高压高风险患者，应在短期内降低蛋白负荷。
3.2 病因治疗
ALF病因对指导治疗和判断预后具有重要价值，病因治疗主要针对诱因和发病原因两类。治疗时应首先考虑去除诱因，如重叠感染、各种应激状态、饮酒、劳累、药物影响、出血等。
再根据患者具体情况进行个体化治疗：
(1)妊娠急性脂肪肝和溶血-肝脏转氨酶增高-血小板减少综合征所致ALF以及妊娠晚期出现先兆子痫和肝损伤的ALF患者应立即分娩，一般预后良好，若终止妊娠后病情仍继续进展，则应考虑行人工肝和肝移植治疗；
(2)与乙型肝炎病毒相关的ALF患者应接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗；
(3)因药物肝毒性所致ALF，应停用所有可疑的药物并追溯过去数月的药物史。对于过量服用APAP所致肝损伤的患者中，静脉注射N-乙酰半胱氨酸被公认为是有效的，并已被证明可提高肝损伤患者在服药后早期和晚期的存活率。
3.3 全身并发症的处理
3.3.1 心肺功能障碍
在患有ALF的患者中，多系统器官衰竭通常表现为一系列受影响的系统，包括心血管系统和呼吸系统。由于呕吐和血管扩张引起的口服摄入不足和液体流失，有效血液量在初期可能较低，从而导致出现与低血容量性休克相符的一系列症状。因此，需要维持有效的循环量(主要是晶体)来保持肾脏和大脑的灌注。ALF患者的心血管支持方法与其他重症患者的心血管支持方法没有明显不同，其重点是早期恢复循环量、全身灌注和氧气输送。在尽管容量增加但仍持续低血压的患者中，去甲肾上腺素是首选的升压药。在ALF中，肺损伤的患病率相对较低，但是，对于躁动或昏迷的患者，建议进行气管插管和镇静，以更好地控制氧气和二氧化碳水平并预防吸入性肺炎。
3.3.2 脑水肿和肝性脑病
ALF患者脑水肿的发病机制是多方面的，目前尚未完全弄清。高氨血症是星形胶质细胞肿胀导致脑水肿的关键驱动因素。由于星形胶质细胞占大脑体积的很大部分，所以即使颅骨刚性区域内脑脊液的少量增加也会导致颅内压升高，严重时可能导致脑干疝的发生。肝性脑病是ALF的重要表现，其特征表现为意识水平降低和神经传递改变，病程中有起伏的趋势，并可能从轻微意识丧失发展为深度昏迷，其他表现包括头痛、呕吐、躁动、反射亢进和阵挛等。脑水肿引起的颅内高压导致脑疝是晚期肝性脑病的潜在致命性后果。其预防需要对风险分层进行临床评估，并实施相应神经保护支持措施，以降低脑水肿的发生率。
3.3.3 急性肾损伤
急性肾损伤的风险取决于ALF的病因。急性肾损伤的危险因素包括年龄增加、APAP引起的ALF、低血压、全身性炎症反应综合征(SIRS)和感染等。预防急性肾损伤发展的策略包括：纠正低血压、及时治疗感染、避免肾毒性药物和合理使用需要静脉造影的放射检查。ALF患者的治疗应包括恢复平均动脉压以及肾脏替代疗法。治疗的关键原则是尽早开始肾脏替代治疗。对于血清氨浓度超过150～200 μmol/L、血清氨浓度升高或已出现脑水肿的患者，无论血清肌酐如何，都应考虑进行肾脏替代治疗。
3.3.4 感染
ALF患者发生感染、败血症和败血性休克的风险增加。感染性并发症是ALF死亡的主要原因。ALF患者存在多种免疫改变，并且对有创器官支持或监测的需求增加，这导致多药耐药细菌的定居和院内感染的发展。这些感染主要是由革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的，其中真菌(主要是念珠菌)和厌氧菌感染占比较少。因此，首先应根据患者具体感染情况选择相应抗生素。其次，定期进行血液、尿液和痰液的检测培养。再次，等待肝移植的患者应预防性使用抗生素，避免因感染对移植造成严重影响。对于患有SIRS、难治性低血压或原因不明的肝性脑病病情进展恶化的ALF患者，应给予经验性广谱抗生素治疗。
3.4 免疫治疗
随着对ALF的免疫学研究的不断深入，针对ALF的免疫治疗方法不断被挖掘：
(1)ALF免疫治疗的研究热点之一是肝巨噬细胞和单核细胞。肝脏损伤的严重程度与单核细胞来源的巨噬细胞和Kuppfer细胞的平衡有关，因此抑制未成熟巨噬细胞的浸润可能具有作为治疗靶点的潜力；
(2)除了抑制单核细胞和巨噬细胞之外，阻断促炎细胞因子是另一种治疗ALF潜在方法。ALF患者的血清中，IL-4、IL-6、IL-10和TNF-α水平均显著高于正常人。由于TNF-α在ALF发病机制中发挥着重要作用，TNF-α特异的抑制剂英夫利昔单抗已被证实可以降低ALF大鼠的病死率和肝细胞损伤。但是，由于英夫利昔单抗具有强大的免疫抑制活性，基于抗TNF-α的治疗可能加剧已经出现SIRS的ALF患者的病情进展；
(3)改变对损伤相关分子模式识别受体的结合可能是未来治疗ALF的又一希望。抑制ALF模型小鼠体内的高迁移率族蛋白B1，可显著减轻肝细胞损伤以及肠道减少细菌易位。此外，特异性Toll样受体4拮抗剂也可用于降低免疫细胞的活化，从而改善ALF模型小鼠的预后。
3.5 人工肝
近年来，人工肝支持系统(Artificial liver support system, ALSS)受到了广泛关注，有望为移植或肝功能恢复提供有效的"桥梁"，从而减轻移植的需要。由于ALF患者存在严重的肝功能不全，导致患者肝脏物质合成减少、体内有害物质蓄积，严重情况下可能危及生命，而ALSS可以清除体内有害物质，暂时替代部分肝脏功能并稳定临床状况，被认为是在等待最终移植或天然肝脏再生的同时暂时替代丧失的肝功能的一种有效手段。ALSS大致分为生物型、非生物型和混合型。
3.5.1 非生物型人工肝
目前非生物型人工肝在临床上得到了广泛的应用。国内常用的方法包括：血浆置换、持续性肾替代治疗、血浆吸附、血浆透析滤过、白蛋白透析等。应用较多的血浆置换是分离并弃去患者血浆再补充等量冰冻血浆或人血白蛋白的方法，可以清除毒素并补充白蛋白，但此法基本所有的血浆物质都可以通过，在清除毒素的也同时丢弃了大量活性物质。在血浆置换的基础上，又开发出了选择性血浆置换等改良技术。
其中就包括浙江大学医学院附属第一医院李兰娟团队开发的李氏非生物人工肝系统，该系统将血浆置换、血浆灌流和血液滤过等多种净化技术模块化集成，根据患者个体病情需要，采取不同的参数设置，治疗过程中先进行血浆置换，再进行血浆灌流和血液滤过，从而有效地拓宽了毒素的清除范围，实现了不同治疗手段间的优势互补。
而另一研究热点白蛋白透析，则是通过透析和吸附选择性地清除体内代谢毒素。如分子吸附再循环系统可以利用中空纤维双面微量白蛋白预浸透析膜，对患者血液进行滤过，将与蛋白结合毒素、炎性细胞因子等提取到白蛋白透析液中。经分子吸附再循环系统治疗后ALF患者的全身和脑血流动力学参数均得到改善。但目前它也尚未显示出对改善ALF患者病死率有明显益处。
3.5.2 生物型人工肝和混合型人工肝
生物型人工肝主要是利用人源性或动物源性肝细胞来代替体内无法发挥正常功能的肝细胞，从而促进毒素的清除和代谢，维持肝脏的生理功能。将非生物人工肝装置和生物型人工肝结合即为混合型人工肝。
目前研究较多的生物型人工肝包括HepatAssist系统、体外肝辅助装置、生物人工肝支持系统等。在过去的几十年中，这些系统的生物医学工程学得到了迅速发展。其中生物人工肝支持系统使用猪肝细胞的一种中空纤维反应器，血液经过处理进入反应器内腔，通过微孔与外腔的猪肝细胞进行物质交换，清除毒物后的血液再泵回患者体内。而体外肝辅助装置使用的是人肝细胞株，较易获得，但功能容量有限。利用肝母细胞瘤细胞系的体外肝辅助装置系统的研究表明，该系统在生理和生化参数方面显示出一定的益处，但目前它对ALF患者病死率无明显改善。
3.6 肝移植
在过去的几十年中，肝移植手术的开展使得ALF患者的生存率有了显著的提高。根据美国肝脏疾病研究学会和美国移植学研究学会联合发布的《成人肝移植评估指南(2013版)》中的肝移植适应证，ALF、肝硬化并发症(如腹水、门静脉高压性胃病引起的慢性肠道失血、肝性脑病等)、有全身表现的肝脏代谢失常(如α-1-抗胰蛋白酶缺乏、家族性淀粉样变性、糖原贮积病等)和出现全身并发症的慢性肝病都属于肝移植的适应证，即患有严重的急性或慢性晚期肝病并且内科治疗已达极限，应考虑进行肝移植。通过对患者进行评估，为潜在的肝移植候选患者的移植评估提供循证医学证据。
在世界范围内，不同地方选择移植候选者的评估系统不同。欧洲常用的系统是Kings college标准，首先根据病因(是否由APAP引起ALF)进行分类，再根据各项检查结果(如动脉血pH、乳酸值、INR、血清肌酐等)对患者的病情严重程度进行评估。预后评估应贯穿患者的诊疗过程，且在早期进行预后评估是十分必要的。在评估患者预后时，肝性脑病的存在是一个关键指标，并且需要进一步考虑患者年龄，以及通过凝血情况或黄疸的程度对肝损伤的严重程度进行评估。
总的来说，转氨酶下降、胆红素和INR升高以及肝脏萎缩是常见的预后不良征象，应考虑将患者纳入移植名单。随着ALF某些病因的医学支持治疗的改善，特别是APAP诱发的疾病和其他超急性病因，现在更多的ALF患者能够通过非移植治疗手段改善预后。尽管对于某些ALF患者可以选择移植治疗，但由于肝脏资源稀缺、费用昂贵、移植后患者需长期服用抗排斥药物，所以这种治疗方法在临床上应用有限。
3.7 未来可能的治疗方法
肝细胞和干细胞移植是未来治疗ALF有望实现临床应用的干预手段，比如有的动物研究表明，间充质干细胞在ALF时可以通过其迁移能力、成肝分化能力、免疫调节能力和旁分泌作用而显著减轻急性肝损伤。近年来，干细胞移植技术在治疗ALF方面逐渐成为热点课题之一，有望在未来成为治疗ALF的有效手段。但干细胞移植技术同时也面临医学伦理、治疗安全性等方面的问题，因此该技术目前在临床推广受到诸多限制。
4 小结
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