硝酸酯类药物低反应性或耐药人群的急诊识别与处理中西医专家共识(2022)

硝酸酯类药物是急诊常用药，广泛用于心绞痛、急性心力衰竭、高血压等急危重症的治疗。常用药物，如硝酸甘油(即三硝酸甘油酯，glyceryl trinitrate, GTN)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate, ISDN)、单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate, ISMN)，尽管临床应用广泛，仍然存在由于使用欠规范及耐药带来的诸多问题，需要引起临床、科研及患者教育方面工作人员的足够重视。特别是在急诊急救情况下，对 GTN 低反应性或耐药的识别与处理不当，可能引发不良临床后果。

硝酸酯类药物低反应性(或称抵抗性)表现为在某些患者规范应用合适剂量的该药物后，临床反应或辅助检查的结果达不到预期。该现象不同于药物的耐药性，与是否使用过硝酸酯类药物无关。例如，有些患者初始应用硝酸酯类药物的血流动力学作用低，就属于低反应性。

硝酸酯类药物耐药一般是指患者连续用药 24~72 h 以后，原剂量硝酸酯类药物的抗心肌缺血及扩血管效应下降或消失，或患者出现运动耐量下降而需增加剂量，或合用其他措施才能维持原来的药效。

硝酸酯类药物耐药的临床表现为:

(1) 控制心绞痛发作时间以及活动耐量保持时间均减少;

(2) 改善患者血流动力学的效果降低 ;

(3) 对高血压控制作用降低等。

硝酸酯类药物耐药现象涉及血流动力学作用、抗心肌缺血效应、血管内皮功能、活动耐量以及患者预后等多方面。因不同药物的药理异质性，故其耐药与药物种类有关，并且在动脉或静脉等不同血管床的作用效果也有所不同。

针对上述问题，在中西医并重的卫生指导方针下，临床上已提出新的识别方法，和具有中国特色的临床处理策略。为此，中华医学会急诊医学分会组织急诊医学和中医药学相关领域专家，对硝酸酯类药物临床应用及其耐药的科学进展和专家经验进行学术梳理和研讨，共同起草和制定本共识。

1  硝酸酯类药物的药理学及其临床应用

1.1  硝酸酯类药物的药代动力学

不同化学结构、不同剂量以及不同给药途径的硝酸酯类药物具有不完全相同的药代动力学特征(表 1)。亲脂性硝基数影响药物脂溶性(脂溶性 GTN>ISDN>5-ISMN)，如脂溶性高的 ISDN 较 5-ISMN 更容易进入血管平滑肌细胞，起效速度更快，而 5-ISMN 含有羟基，水溶性更强，因此起效慢、静脉给药达到稳态浓度时间长。

1.2  硝酸酯类药物的生物转化

GTN 及其他硝酸酯类药物需要经过生物转化发挥效应，有酶促和非酶促代谢两种途径。酶促代谢途径: GTN和四硝酸季戊四醇酯(pentaerythrityl tetranitrate, PETN)在低剂量范围内(<1 μmol/L)由线粒体乙醛脱氢酶 2(aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)代谢，活性位点上的半胱氨酸残基 Cys-302 是其对底物亲核反应的关键，该点突变能降低 ALDH2 对 GTN 大约 90% 的代谢活性; GTN 在高剂量时由谷胱甘肽-S-转移酶，黄嘌呤氧化还原酶和细胞色素 P450 酶等代谢，这与 ISDN 和 ISMN 代谢途径相同。非酶促代谢途径:以硝酸酯直接和巯基化合物结合为主 。 

硝酸酯转化代谢释放 NO 的外源性途径是由硝酸基团与体内含巯基物质亲核反应，经中间体分解成 NO ;内源性途径是由 NO 合酶(NOS)催化左旋精氨酸和分子氧生成。NO 半衰期短，硝酸酯非酶促反应中间体如 RSNO2 或 S-亚 硝基硫醇(RSNO)甚至 N2O3 被认为是 NO 持续释放的一种存储形式。非经典途径 :硝酸盐经口腔内细菌硝酸还原酶催化可生成 NO 的硝酸盐-亚硝酸盐。

1.3  硝酸酯类药物的基本药理机制

硝酸酯类药物，如 GTN 进入血管平滑肌细胞后，由酶或非酶促代谢途径转化为 1,2- 二硝酸甘油(1,2-GDN)和RSNO，释放NO，激活 sGC 生成环磷酸鸟苷(cGMP)，使细胞内钙离子浓度降低，舒张血管平滑肌。GTN 生物活化代谢物倾向于手性分子 1,2-GDN 生成，是清除代谢产物 1,3-GDN 的 2 倍。NO 还可以直接激活钾离子通道，引起血管舒张。除全身和心脏的血流动力学作用，NO 也能够促进血管内皮细胞合成前列腺素，抑制血小板聚集; 还可抑制单核细胞迁移及平滑肌细胞增生 。

1.4  硝酸酯类药物的临床应用

硝酸酯类药物既有相似药效学作用，如剂量依赖性扩张静脉、动脉和冠状动脉 ，也有药物特异性差别，如GTN 能抑制心脏保护蛋白表达，而 PETN 增加心脏保护蛋白表达等。在临床常用抗缺血剂量下，硝酸酯类药物:(1)优先扩张静脉; (2) 扩张心外膜冠状动脉和冠状动脉侧支; (3) 刺激生成侧支或使已有的侧支开放。但同种药物也有不同组织选择性，如，GTN 对容量静脉、大中型冠状动脉和侧支血管作用强，而对 <100 μm 冠状动脉和外周小血管效 果欠佳。临床上 GTN 主要用于冠心病急性心肌缺血发作及冠脉痉挛引起的变异型心绞痛 ; 用于围手术期高血压、高血压急症以及急性心力衰竭合并高血压、心肌缺血和重度二尖瓣关闭不全患者的紧急治疗。ISDN 静脉应用时主要用于不稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、急性心肌梗死和急性左心衰竭的治疗。口服制剂 ISDN 和 ISMN 主要用于预防和控制各类冠心病心肌缺血发作，稳定型心绞痛和无症状心肌缺血的长期抗缺血治疗，以及慢性心力衰竭 伴有呼吸困难等充血性症状患者的治疗。

2  硝酸酯类药物临床应用注意事项

血流动力学相关的“副作用”: 

(1)超剂量使用会减少回心血量、加剧心绞痛，还可出现精神症状，甚至呼吸麻痹、窒息死亡。

(2) 常规剂量下，时间、剂量相关的不良反应很常见; 头痛、颅内压升高、眼压升高、反射性心动过速、低血压等均与扩张血管有关; 通过降低剂量、机体耐受或停药后可自行缓解。

(3) 非剂量依赖性不良反应有少见的皮疹、过敏，罕见的与长期大量使用有关的高铁血红蛋白血症等，故慎用于贫血患者。

硝酸酯类药物的禁忌或慎用: 对硝酸酯过敏、脑出血、 颅内压增高、严重低血压及其伴有急性心力衰竭、休克、急性下壁合并右室心肌梗死(或者心室充盈压过低)、心包压塞、缩窄性心包炎、重度主动脉瓣或二尖瓣狭窄及肥厚型梗阻性心肌病等患者。硝酸酯类药物也慎用于低灌注、心室率 <50次 /min 或者 >110次 /min、未经治疗的青光眼或者闭角型青光眼、或肺心病并动脉性低氧血症的患者; 或者使用麦角胺及相关药物、磷酸二酯酶抑制剂以及可溶性鸟苷酸环化酶激动药的患者 ;妊娠期和哺乳期妇女; 前列腺肥大尤其合并尿潴留患者 ;还有 GTN 与高剂量阿司匹林合用可致前者暴露量增加; 长期持续应用硝酸酯类药物需要注意耐药、停药反跳和内皮功能不全等 。

3  硝酸酯类药物耐药

3.1  耐药性

早在 1898 年，Laws 即提出了硝酸酯耐药的概念，硝酸酯耐药是与硝酸酯依赖性同时被发现的，硝酸酯依赖性伴随严重撤药反应及血管收缩反弹现象，耐药可能是机体对这些副作用的适应性耐受。迄今，有关硝酸酯耐药的预防、减轻或逆转尚无统一有效的应对策略。

3.2  硝酸酯类药物耐药的复杂表征

耐药常表现为正常用药剂量下，重复或者连续使用后，药理学作用上低反应、近乎无反应或者反应性逐渐降低。硝酸酯类药物耐药既具有个体表型异质性又可能具有种族间相对普遍性，该耐受性与基因突变有很大关系，但子代遗传特性并不清楚。耐药与临床病种、使用剂量及血药浓度等均无固定关系 ;即使客观证实的耐药患者用药后仍旧可能有作用; 具体到每种药物，如 GTN、ISMN 或者 ISDN耐药各不相同，甚至 PETN 持续应用不产生耐药。并且， 人体对硝酸酯类药物耐药后增加药物剂量能改善耐药，连续用药的耐药性能够在中断再用时恢复敏感。耐药性的复杂表现可能与其生物代谢过程牵涉多个环节有关，包括反馈性适应调节，酶促和非酶促途径代谢，酶的活化和失 活调节以及 sGC 失敏等。其中活化途径主要涉及细胞线粒体内的 ALDH2 以及细胞色素 P450。不同硝酸酯类药物对上述酶促途径的依赖程度有所差异，这可能也是导致耐药性表现不同的原因之一。

3.3  常见的硝酸酯类药物耐药相关的现象

(1) 假性耐药是指因血管外因素所致的耐药现象，其机制推测为与神经内分泌反馈调节和循环血容量相关，由RAAS 活化、循环儿茶酚胺类增加、血管加压素及容量扩张等血管外在因素引起，早期即出现，即一开始的 24~48 h应用大剂量硝酸酯类药物就无预期的血液动力学效应。

(2)真性耐药是指用药后血管本身功能因素所致的耐药现象，最常见，其机制推测与硝酸酯生物转化、过氧化物、鸟苷酸环化酶、磷酸二酯酶、内皮素增加和对缩血管物质增敏有关。任何硝酸酯类制剂连续应用 48~72 h 后产生效应降低，耐药现象发生迅速，而经过一个短的停药期后， 耐药现象消失。

(3)交叉耐药是指使用一种硝酸酯类药物后，抑制或削弱不同制剂或不同给药途径的其他硝酸酯类药物，或NO供体药物及内源性 NO 的作用。其机制推测与硝酸酯类药物共同的生物转化环节有关。

(4)特异耐药现象是指同一个体不同血管床，耐药性表现不同，一般先是静脉血管床产生耐药，其次是小动脉， 最后为大动脉。

3.4  临床用法对耐药的影响

(1) 用药时间策略对耐药的影响: 持续用药易出现耐药性，改善运动耐量的作用也随着用药时间的延长而减低。间歇用药可减缓耐药发生，和持续用药相比也能延长患者运动时间，但间歇不是增加频次，增加硝酸酯用药频次可能导致临床效果比非用药状态更差。

采用间歇给药法是临床较常采用的避免耐药方法。间歇给药法，即一次大剂量给药，并保证每天要有 8~10 h 无硝酸酯类药物的间歇期。间歇期取决于药物半衰期，如 GTN需要 8~12 h。如果没有合适剂型或者不适宜一次较大剂量，考虑偏心分次或者非对称无规律给药。将每天需应用硝酸酯类药物的总量集中在白天用，做到当天最后一次用药与次日第一次用药之间，时间至少间隔 12 h，即在 7:00、12:00、17:00，或在 8:00、15:00 时给药，以确保人体 内每天约有合适的无或低硝酸酯类浓度间歇期的存在，避免 了每天规律同心给药法，如 8:00、20:00，所致恒定血药 浓度产生的耐药。

但是，上述间歇给药策略减少耐药只是权宜之计。如果症状突然加重，应该考虑病情改变、耐药、药物失效或给药方法不妥等多种因素。间歇期有发生“反跳现象”即反跳性心绞痛的可能，是指不使用硝酸酯类药物的间歇期内心绞痛发作增加。这可能由于血管壁对血管收缩剂的敏感性增高，或者由于对乙酰胆碱的血管舒缩反应异常。

“零时效应”指的是在给予早晨剂量硝酸酯类药物之前，治疗组的运动耐量要弱于安慰剂组。不稳定型心绞痛、AMI 患者不主张间歇给药，宜逐步增加剂量给药。

(2)不同给药方式对耐药的影响:

口服硝酸酯类药物需偏心给药以预防或减轻耐药 ;静脉给药途径中 ISDN 耐药性低于 GTN，后者连续静脉应用 12 h 后即可产生明显耐药，疗效下降 ;而 ISDN 静脉持续滴注 48 h 无明显耐药产生，扩血管效应仍然显著。

3.5  硝酸酯类药物耐药发生机制

耐药机制可能涉及硝酸酯生物转化、NO 的生物活性降低以及反向调节机制激活等，如氧化应激学说、神经激素激活学说和巯基耗竭等。

3.5.1 氧化应激 

氧化应激的产生可能是硝酸酯类药物耐药的重要机制，在耐药的人类动脉片段、血液和血小板中均发现使用 GTN 后 ROS 增加。ROS 氧化硫醇基团能影响多种酶的活化，比如 GTN 代谢的关键酶 ALDH2 等，并由此干扰GTN生物转化和 NO 产生 ;线粒体抗氧化剂以及超氧化物歧化酶敲除能够完全逆转 GTN 诱导的耐药。氧化损伤引起线粒体 ROS 外漏，胞质活性氧簇增加造成 NO 合成损伤，适用于解释 GTN、ISMN 和 ISDN 交叉耐药问题。细胞色素 P450 酶系中 CYP1A2 可催化大剂量 GTN、ISDN和 ISMN 转化为 NO，连续使用 GTN 更早降低 P450 水平， 更早耐药，如果同时给予抗氧化剂，可部分纠正 GTN 耐受现象。另外，sGC 的硫硝化失敏和 cGMP 被磷酸二酯酶抑制剂分解也能解释上述 GTN 耐药和交叉耐药的问题。

3.5.2 神经激素激活 

持续使用硝酸酯类药物激活神经内分泌系统，其中儿茶酚胺、血管加压素具有导致血管收缩的作用，与硝酸酯类药物扩张血管作用相互抵消，产生耐受，持续使用硝酸酯会出现异常的冠状动脉血管收缩反应 [8]。但是离体血管环也会发生耐药，以及实验发现神经激素激活和耐药发生时间并不完全一致，该机制只能部分解释耐药性，也称为“假性耐药”。

3.5.3 巯基耗竭学说 

硝酸酯类药物的生物转化需要巯基参与，持续使用硝酸酯可能引起巯基逐渐耗竭及 NO 生成减少，导致耐药。不依赖巯基的代谢转化下游产物 RSNO不会产生耐受性，且巯基消耗导致硝酸酯类代谢转化为1,2-DGN 所需的 ALDH2 活性明显降低，使用 ALDH 抑制 剂可得到相同的结果。

3.5.4 其他 

血容量扩张学说认为硝酸酯类药物可以扩张血管，而血容量扩张后引起心脏前负荷增加，降低其临床效果。内皮素学说认为耐药血管平滑肌细胞自分泌 ET-1 增加，通过蛋白激酶活化导致血管平滑肌细胞对多种缩血管活性物质的敏感性增高，从而产生 GTN 耐药。

4  硝酸酯类药物耐药人群的急诊快速识别

ALDH2 基因多态性影响硝酸酯耐药，它常见突变为野生型中的谷氨酸被替换为突变型中的赖氨酸。ALDH2基因野生型(G 等位基因)催化 GTN 代谢活性正常，突变型(A 等位基因)该催化能力减弱，导致临床疗效不佳。文献报道 GTN 治疗有效组的心绞痛患者中野生纯合型所占比例显著增高，疗效强、起效快。

ALDH2 基因多态性存在地域和种族差异。亚洲人群无催化活性的突变纯合型比例可高达 40%，特别集中于东亚人群。中国人群有 30%~50% 存在该酶的基因突变 ; 中国不同地区该酶纯合型突变频率不同，其中以东南部闽南和粤东的汉族人突变频率最高，从东南到西北呈明显下降趋势。中国人群研究发现，无论是否有冠心病，舌下含化 GTN 后只有 ALDH2 野生型受试者心排血量增加，提示GTN疗效受该酶基因多态性的显著影响。

ALDH2 具有脱氢酶、酯酶和还原酶活性，是酒精和GTN 代谢的关键酶，东亚人群饮酒后脸红与 ALDH2 脱氢酶活性降低有关，是乙醛堆积引起毛细血管扩张所致，同时，这类人群也会存在 GTN 向 NO 的代谢转化异常。该酶活性位点 Cys302 既是 GTN 生物活化的关键位点，也是醛代谢的关键位点。急诊舌下含化 GTN 是心绞痛急性发作的标准治疗，可通过询问患者饮酒后颜面是否发红，快速识别患者可能的 ALDH2 基因型，可能第一时间预测硝酸酯类药物疗效，规避硝酸酯低反应性或耐药。饮酒脸红两步法识别硝酸酯类药物耐药或低反应性简易流程如图 1。

5  硝酸酯类药物低反应性及耐药人群的临床处理对策

目前尚无一致的有效治疗方案，提早识别和预防是重中之重。及时识别硝酸酯类药物耐药，特别是对 GTN 无反应的急性心脏事件患者，具有重要的临床价值，一旦发现无反应或者低反应性患者，中西医结合治疗应该得到重视。目前有以下几种方案可供选择。

5.1  临床一般处理方法

(1)硝酸酯耐药一般可采取间歇给药及增量给药等方法预防。每天大于 12 h 的无药期，能有效防止硝酸酯血流动力学作用降低。可增加 β 受体阻滞剂或钙离子拮抗剂防止硝酸酯类药物反跳现象。临床实践中也有其他硝酸酯应用效果减弱后更换为硝普钠效果改善的观察。

(2)联合用药对抗神经内分泌激活和容量扩张。硝酸酯类药物联合 ACEI 或 ARB，可改善神经激素活化 ; 但是使用利尿剂的作用不肯定。有研究发现内皮素受体拮抗剂可以改善 ISMN 及 ISDN 诱导的内皮功能不全 。

(3)补充 GTN 代谢转化途径的关键因子治疗。补充叶酸调节四氢生物蝶呤代谢，恢复一氧化氮合酶生物代谢，可逆转内皮功能障碍 ;巯基供体药物，如 N- 乙酰半胱氨酸通过与 GTN 直接非酶促结合可增强其作用，且有利于恢 复 ALDH2 活性，防止硝酸酯耐药。

(4)抗氧化剂治疗。动物实验中抗氧化剂可维持硝酸酯类药物的血管敏感性，但临床抗氧化剂作用有限，有待直接靶向线粒体的药物开发。

(5)其他药物。

①肼苯哒嗪可有效湮灭过氧亚硝基，与GTN 联合使用可改善充血性心力衰竭患者左室功能、运动耐量和长期生存。

②卡维地洛有内皮保护及抗氧化作用，在高血压或充血性心力衰竭患者中，应用该药可维持 耐药动脉对 GTN 的血管扩张作用。

③他汀类药物可独 立于调脂之外防止血管超氧化物形成，临床应用可抑制GTN 诱导的内皮功能障碍和耐药发生。

5.2  中医药辨证施治

根据中医基础理论，动脉粥样硬化性斑块等类似病理性产物阻滞气机，影响气血，损伤脏腑和脉络，可将其归为胸痹心痛、喘证、心悸、水肿等范畴。中医药处理硝酸酯耐药以虚实为纲，寒热为目，进行辨证论治，综合专家临床经验，形成硝酸酯耐药的中医药应用专家推荐。基本治则治法 :以急缓为要，急性期以缓解疼痛为首要，缓解期以虚实寒热纲目论治 。

5.2.1 以急性胸痛、胸闷，并持续不解，伴有汗出，心悸，气短、乏力，脉弦数为主就诊，缓解疼痛为首要。以活血化瘀，化痰散结，通脉止痛为主要治法。常用药物 : 速效救心丸(含有川芎、冰片等): 急性发作时，舌下含服，每次10~15 粒。麝香保心丸(含有人工麝香、冰片等): 舌下含服， 每次 10 粒。也可选择宽胸气雾剂、冠心苏合丸等。均需要排除怀孕或过敏等禁忌。

5.2.2 缓解期以虚实为纲、寒热为目，辨证用药。

(1)实证: 气滞、血瘀、寒凝等痹阻心脉，“不通则痛”，又有热寒之分。西医临床有冠心病、高血压相关的心肌缺血等病，早期应激代偿可有心率快、血压高等表现。

① 瘀热痹阻 症见胸痛、胸闷，或刺痛、闷痛、绞痛，气短喘促等，时痛时止，窜行左右，可伴有胁胀，喜叹息，舌暗或紫暗，苔黄，脉弦数。治法 :活血化瘀，行气止痛，宣通脉络。用药:可选速效救心丸、复方丹参等制剂。

② 寒凝心脉 症见胸痛、胸闷、气短、心悸，恶寒肢冷，面色苍白，唇紫，舌淡紫，苔白，脉弦紧或沉伏，或结代。治法: 益气温阳，芳香开窍。用药 :可选冠心苏合丸、芪苈强心胶囊等。

(2)虚证: 元气亏虚，心脉失荣，“不荣则痛”。症见胸痛、胸闷，时作时止，心悸气短，神倦乏力、喘促、自汗、肢冷等等，又有气虚、气阴两虚、阳虚等类型。西医临床以机体血容量不足，血压下降，心率降低等所致的休克等为主要表现。该临床情况硝酸酯类药物为相对禁忌，中医可选择使用中成药，注射剂如参麦注射液、生脉注射液、参附注射液等。口服剂如芪参益气滴丸、通脉养心丸、心宝丸等。

6  患者宣教

建议使用硝酸酯类药物的患者注意严重的低血压事件，使用 GTN 时需取坐位休息 ;避免从事需要保持警觉性或协调性的工作，因本品可能引起头晕，其他不良反应可能包括头痛、面部潮红、皮疹及感觉异常;每日用药时间间隔为 10~12 h 以避免引起硝酸酯耐药 ;切忌突然停药，因突然中断可能引发胸痛等;服药期间应限酒，平时饮酒以及含酒精饮料发生脸红或者皮肤发红等可能存在 GTN 耐药， 需要告知医师。

推荐意见 1: 急诊急救医师应该具有识别临床硝酸酯类药物低反应或耐药的意识。

推荐意见 2: 饮酒脸红两步法简便易行，推荐用于GTN 可能耐药的急诊快速识别。

推荐意见 3: 速效救心丸等相关中成药推荐用于硝酸酯耐药患者的治疗。

来源于中华急诊医学杂志 2022 年 9 月第 31 卷第 9 期

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