免疫检查点抑制剂的作用机制及常见不良反应
引用: 杨敏, 王玉忠. 免疫检查点抑制剂的作用机制及常见不良反应的研究进展 [J] . 中国临床实用医学, 2022, 13(4) : 62-65.
免疫检查点抑制剂(ICIs)是为阻断机体免疫系统中抑制性免疫调节位点、增强机体抗肿瘤作用而开发的一类蛋白类分子，在肿瘤的免疫治疗中具有巨大的应用前景。然而临床资料表明，多数接受ICIs治疗的患者会经历免疫相关不良反应(irAEs)，常见的irAEs涉及皮肤、呼吸系统、消化系统、内分泌系统、神经系统、泌尿系统等。早期识别并处置irAEs对于患者的综合管理具有重要意义。本文总结了临床ICIs的作用机制及irAEs治疗策略，旨在为临床医师应用ICIs提供参考。
免疫检查点(immune checkpoints，ICs)是一类在免疫细胞上表达，对免疫细胞的活化程度起抑制性调节作用的分子，其对防止自身免疫性反应和自身免疫性疾病的发生起到重要作用。在正常生理条件下，ICs能抑制T细胞等免疫细胞的增殖和活化；而当肿瘤发生时，ICs可被肿瘤利用，导致免疫细胞活性降低、甚至失活，促进肿瘤的进展。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是近年来兴起的针对相应的ICs开发的人或人源化单克隆抗体，其作用机制是阻断ICs分子与其配体的结合，抑制其介导的免疫耐受、增强免疫细胞活性，促进肿瘤细胞的免疫清除。自2011年来，美国食品和药品管理局先后批准细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂和抗程序性死亡受体配体1(programmed cell death receptor ligand 1，PD-L1)抑制剂用于黑色素瘤、肾细胞和尿路上皮癌、非小细胞肺癌等疾病的治疗。然而，ICIs引发的免疫相关不良反应(immune related adverse events，irAEs)可累及其他器官或系统，正确认识irAEs并及时处理对于肿瘤患者的综合管理具有重要意义。基于此，本文总结了ICIs的作用机制，并对常见的irAEs综述如下。正常情况下，机体为了有效地杀死肿瘤细胞，必须要启动三个步骤：(1)免疫系统中的抗原提呈细胞识别肿瘤抗原并呈递给T细胞；(3)活化的T细胞进入肿瘤微环境，识别并杀死肿瘤细胞。在上述环节中，T细胞识别肿瘤抗原后发生活化是机体抗肿瘤的关键环节。肿瘤在生长和转移过程中可通过T细胞表面表达的ICs诱导免疫耐受，抑制T细胞的增殖和活化，从而躲避机体的免疫攻击。肿瘤免疫治疗的策略是阻止肿瘤细胞利用ICs发生免疫逃逸。ICIs的作用机制就是通过抑制ICs、解除肿瘤细胞对T细胞活化的免疫抑制，促进T细胞的活化和增殖，从而杀伤肿瘤细胞。目前，应用较广泛的ICIs主要包括CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂(图1)，其作用机制如下。
1．细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的结构、功能及作用机制：CTLA-4(也称为CD152)属于免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，长度为223个氨基酸，是一个分子量为41~43 kDa的共价同源二聚体，其细胞外结构域由一个免疫球蛋白(immunoglobulin，lg)样Ⅴ型结构域组成，该结构域包含B7-1(CD80)/B7-2(CD86)配体结合位点。其是一种在调节性T细胞和活化T细胞上表达的ICs受体，主要在淋巴组织中T细胞活化的早期阶段发挥免疫抑制作用。CTLA-4可以与表达在T细胞表面的共刺激信号分子CD28共同竞争相同配体，两者在功能上和结构上相似，通过MYPPPY基序结合抗原提呈细胞上表达的两个B7家族成员(CD80和CD86)。目前，针对CTLA-4开发的ICIs为人源化单克隆抗体ipilimumab(美国Bristol Myers Squibb公司)，其可以阻断CTLA-4-B7通路，促进效应T细胞的增殖和活化，增强抗肿瘤的免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞。然而，抗CTLA-4导致免疫系统的激活不具有特异性，因此可能发生irAEs。
2．程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和抗程序性死亡受体配体1（PD-L1）的结构、功能及作用机制：PD-1(也称为CD279)是一种Ⅰ型膜蛋白受体，具有典型的Ig样胞外结构域，负责细胞间相互作用和细胞间信号转导。PD-1有两个内源性配体：PD-L1(也称为B7-H1和CD274)和抗程序性死亡受体配体2(programmed cell death receptor ligand 2，PD-L2，也被称为B7-DC和CD273)。在肿瘤微环境中，PD-1与配体PD-L1/PD-L2结合后发生磷酸化，进而募集蛋白酪氨酸磷酸酶2并导致T细胞受体信号通路上多个关键分子去磷酸化，抑制T细胞的增殖和活性，导致肿瘤细胞的生长。最早应用于临床的抗PD-1抗体包括Nivolumab(美国Bristol Myers Squibb公司)和Pembrolizumab(美国Merck公司)。目前，抗PD-1或抗PD-L1抗体引发irAEs可能的机制与抑制PD-1或PD-L1通路后效应T细胞过度激活、调节性T细胞功能降低，导致巨噬细胞和中性粒细胞的毒性作用增强、γ干扰素和肿瘤坏死因子的大量释放及B细胞产生的抗体等密切相关。皮肤irAEs是ICIs引发的较常见的不良反应，以皮疹、瘙痒和白癜风多见，其他皮肤损害表现包括皮肌炎、银屑病和史蒂文斯-约翰逊综合征。皮肤irAEs发生的中位时间为用药后4、5周。在单一疗法中，接受抗PD-1或抗PD-L1抗体的患者比接受抗CTLA-4抗体的患者更容易出现皮肤irAEs；与单一疗法相比，抗CTLA-4与PD-1联合治疗出现皮肤irAEs的时间更早，其发病率和严重程度更高。多数皮肤irAEs持续时间较短，5、6周即可痊愈，基本不影响ICIs的继续使用。多数irAEs可以口服抗组胺药物或局部皮质类固醇软膏治疗，严重irAEs应使用全身皮质类固醇治疗。若危及生命，患者需暂停或停止ICIs治疗。(1)腹泻是消化系统irAEs常见的临床症状，早期诊断和治疗可以降低更严重irAEs发生的风险。接受联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗的患者发病率为40%~50%，高于单一接受抗CTLA-4(20%~30%)或抗PD-1(≤20%)治疗的患者；与单一疗法相比，联合疗法发生≥3级irAEs的风险明显增加。在治疗上，1级腹泻可继续ICIs治疗，排除感染后，行止泻剂治疗。对于持续性腹泻或2级腹泻伴或不伴腹痛和大便中有黏液或血液的患者，暂停ICIs治疗。有严重或危及生命的小肠结肠炎(3、4级)的患者应停止ICIs治疗。(2)肝irAEs通常为无症状免疫相关性肝炎，患者常见的表现为丙氨酸氨基转移酶(aALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，伴或不伴胆红素升高，有时伴有发热、疲乏、食欲下降等症状。肝irAEs通常在给药4~6周后发生。抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体单药治疗的免疫相关肝不良反应发生率分别为6.5%和7.5%，3、4级irAEs发生率分别为1.5%和2.5%。联合治疗可使发病率显著增加至30%，其中3、4级不良反应发生率占18.8%。根据CTCAE分级，1、2级肝irAEs需暂停ICIs治疗，药物治疗后肝功能好转，可重新使用ICIs治疗；肝irAEs≥3级，应考虑停用ICIs。肺炎是呼吸系统irAEs常见的临床症状，表现为发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难，严重时会出现呼吸衰竭。目前已报道了过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎、普通间质性肺炎/肺纤维化、非特异性间质性肺炎。多项研究分析了ICIs应用后肺炎的发病率，其中单独用抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者发生率为3%；应用抗CTLA-4抗体治疗的患者肺炎的发生率为1%；联合治疗的患者患肺炎的相对风险为2.92(95%CI：1.60~5.33，P<0.001)。根据美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)分级与管理指南将肺炎分为4级。2级肺炎应先停止ICIs治疗，在排除感染后行类固醇药物治疗，若情况改善，可恢复ICIs，反之则按照3、4级肺炎治疗；3、4级肺炎为严重的新发症状，累及所有肺叶或>50%肺实质，危及生命，应永久停用ICIs。ICIs引起的内分泌系统irAEs中常见的是导致甲状腺疾病(原发性甲状腺功能减退和甲状腺炎)和垂体功能减退的急性垂体炎，其表现为中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不全、低促性腺激素性性腺功能减退。其他内分泌系统irAEs，如原发性肾上腺功能不全、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能低下发生率较少。单一药物治疗引起的内分泌系统irAEs出现时间较晚，但联合治疗所致的内分泌irAEs会显著提前。多项研究表明，在接受抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体联合治疗的患者中，原发性甲状腺功能减退的发生率分别为3.8%、3.3%和13.2%，甲状腺功能亢进发病率分别为1.7%、3.2%、8.0%，垂体炎的发生率分别为0.4%、3.2%、6.4%。甲状腺功能异常是内分泌系统常见的irAEs，多数甲状腺功能障碍无临床症状，表现为轻度甲状腺毒症、与破坏性甲状腺炎相关的原发性甲状腺功能减退或较少见的与自身免疫性甲状腺疾病(Graves病)相关的甲状腺毒症，其发生时间常在首次治疗后的6周，其发生率在抗PD-1治疗中为30%~40%，在CTLA-4治疗中为1%~7%。有研究表明，甲状腺功能障碍与癌症特异性生存率的提高有关。对于有症状性的甲状腺功能亢进患者，停止ICIs治疗，行β受体阻滞剂治疗，无症状时恢复ICIs治疗。发生原发性甲状腺功能减退时，1级irAEs无症状，只需临床或诊断性检查。≥2级irAEs继续ICIs治疗，TSH升高则补充甲状腺素。垂体炎多见于应用抗CTLA-4治疗的患者，临床主要表现为头痛、乏力、恶心、虚弱、厌食、低血压、女性闭经、男性勃起功能障碍及性欲减退，通常发生在起始治疗后的6~12周(中位时间9周)。虽然发病率低，但如果不尽早干预可能引发致死性的严重后果。临床上应加以重视，寻求合适的激素替代疗法。
ICIs引起的神经系统irAEs包括无菌性脑膜炎/脑炎、坏死性脑炎、脑干脑炎、横贯性脊髓炎等中枢神经系统损害，也可引起颅神经炎、吉兰－巴雷综合征、脊神经根神经病等周围神经病变及重症肌无力、肌病等神经肌肉接头和肌肉疾病。多数患者神经系统irAEs症状轻微，常伴有非特异性症状，只有<1%的患者会发生严重甚至危及生命的irAEs。在神经系统irAEs中，抗CTLA-4抗体治疗后的irAEs发生率<4%，用抗PD-1抗体治疗后irAEs发生率<6%，两者联合治疗后irAEs发生率为<12%。这些irAEs的治疗应依据患者症状的严重程度，1、2级irAEs需确定性质，但应避免全身性应用类固醇激素，如果不良反应影响到患者的日常生活，在症状缓解前应暂时停止ICIs，3、4级irAEs需立即停止ICIs治疗。对于某些特殊类型的神经性irAEs，除激素之外还需增加其他的治疗手段。泌尿系统irAEs非常罕见，主要包括急性肉芽肿性间质性肾炎和肾功能衰竭。在接受抗CTLA-4和抗PD-1抗体单一治疗的患者中，泌尿系统irAEs的发生率<1%。在接受抗CTLA-4和抗PD-1抗体联合治疗的患者中，泌尿系统irAEs发生率为4.9%。ASCO分级将肾irAEs分为4级，1级irAEs可维持ICIs治疗，但要评估可能的原因并密切监测；2级irAEs可维持ICIs治疗并咨询肾内科医师，病情持续恶化或肌酐持续升高1周以上的患者，停用ICIs并给予皮质类固醇治疗；3、4级并发症的患者，建议停用ICIs，并给予皮质类固醇，必要时可使用免疫抑制剂治疗。
近年来，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等ICIs在晚期肿瘤患者的治疗中得到了广泛应用。但随着临床数据的积累，ICIs在治疗肿瘤患者时引发的irAEs也应引起重视，临床医师必须了解相关的irAEs，快速诊断和适当管理，以改善患者的预后和生活质量。好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！
小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。