未分化结缔组织病和混合性结缔组织病的诊疗规范

引用: 莫颖倩, 严青, 叶霜, 等.  未分化结缔组织病和混合性结缔组织病的诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(10) : 1119-1127.

结缔组织病（CTD）是风湿性疾病中的一大类，属自身免疫病，曾称胶原病。CTD以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础，多为慢性病程，逐渐累及多个器官和系统；对糖皮质激素（以下简称激素）的治疗有一定反应。随着对CTD的深入认识，可按照独特的病理学表现、特异的实验室检查结果及遗传相关性分为6种，系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征、多发性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）和系统性硬化病（SSc）。早期常有许多共同表现，但不能分类到典型的CTD，通常称为未分化CTD。CTD间可能有不同程度的重叠，这种重叠的倾向常与特定的自身抗体谱相关。混合性CTD是典型的重叠性疾病，患者出现手肿胀、滑膜炎、肌炎、雷诺现象、肢端硬化等一种或多种临床表现，伴血清高滴度斑点型抗核抗体（ANA）和高滴度抗U₁核糖核蛋白（U₁RNP）抗体阳性，而抗Sm抗体阴性。两项关于混合性CTD患病率的流行病学研究显示，混合性CTD的患病率日本为2.7/100 000，挪威为3.8/100 000，目前尚无我国混合性CTD确切的流行病学资料，但混合性CTD并非少见。未分化CTD和混合性CTD的规范化诊断和治疗的更新慢于其他确定的CTD，治疗药物缺乏随机对照研究证据或指南推荐，中华医学会风湿病学分会曾于2011年发布了混合性CTD的诊疗指南^［1］，其中包括了混合性CTD、未分化CTD和重叠综合征的诊疗规范。近年基于治疗药物更迭及治疗理念的更新，中华医学会风湿病学分会组织国内有关专家，在借鉴既往指南和国内外高质量研究的基础上，制定了本规范，旨在提高国内临床诊治水平，改善患者预后。

一、未分化CTD

未分化CTD通常指患者出现某些CTD相关的症状和体征，尤其是雷诺现象、关节痛、肌痛、食管功能失调，同时有自身免疫病的血清学证据，如ANA阳性，但不符合任一确定CTD的分类标准，因此未分化CTD曾被认为是CTD的早期阶段。然而，前瞻性研究发现仅30%的未分化CTD患者在3~5年后最终会进展为某种确定的CTD。若未分化CTD患者在出现症状12个月内未进展为某一确定CTD，大多10年后仍保持未分化状态，故目前多认为稳定期未分化CTD可能是CTD分类中一种独立的疾病。

（一）临床表现

1. 早期未分化CTD：

对早期未分化CTD患者，未分化状态指的是“不完整”“非典型”或“轻微”的疾病表现，很可能在短时间内或症状出现数年后进展为明确的CTD。未分化CTD进展为CTD的患者中，SLE是最常见的诊断（约占20%~60%）。进展可能发生在未分化CTD症状出现后的第一个1~5年内，但亦有一些进展发生在5年后。因此，对症状初发的早期未分化CTD患者，临床应随访监测。

一些特定的临床表现组合能预示未分化CTD进展为某种确定CTD的可能。如，多关节炎伴抗U₁RNP抗体阳性易发展为混合性CTD，口眼干燥合并抗SSA抗体/抗SSB抗体阳性易发展为干燥综合征，雷诺现象合并核仁型ANA阳性易发展为SSc，多关节炎合并高滴度类风湿因子易发展为RA，发热或浆膜炎合并均质型ANA阳性或抗双链DNA抗体阳性易发展为SLE。

2. 稳定期未分化CTD：

经过长期的争论，目前已普遍接受稳定期未分化CTD是一种独立的疾病。一项对665例未分化CTD患者的5年随访研究显示，仅34例进展为确诊的CTD，而95%的患者仍为未分化CTD。1999年Mosca等曾初步推荐稳定期未分化CTD的分类标准：至少一个CTD的临床表现，ANA阳性，病程至少3年。尽管各项队列研究在病例定义和观察期上存在差异，但最常见的临床表现仍为雷诺现象（6.3%~58.8%）、关节痛（37%~69%）/关节炎（15.2%~33%）、皮疹（光过敏17%~40.5%，颊部红斑3%~25.3%）和轻度血细胞减少（白细胞减少10%~25%，贫血12%~30.4%，血小板减少5.1%~11.3%），而血清学表现往往是单一特异性的ANA阳性，多见抗SSA抗体或抗RNP抗体阳性。

危及生命的情况和严重器官受累（如肾脏或神经系统表现）仅偶见报道，但可出现中重度间质性肺炎。高达88%的特发性非特异性间质性肺炎患者符合未分化CTD的标准。随着时间的推移，上述临床症状稳定，仅需低强度的治疗。

（二）诊断

目前未分化CTD尚无统一的诊断标准，临床多采用1999年Mosca等提出的未分化CTD初步分类标准，即：提示CTD的症状和体征，同时伴ANA阳性（2次不同时间检测ANA≥1∶80），但不符合任一确定CTD的分类标准。

其后，Mosca等又指出该分类标准的局限性，包括不能诊断非常早期的未分化CTD，亦不能排除典型CTD的早期阶段，因此在2005年又补充了未分化CTD的排除标准：（1）临床排除标准：蝶形红斑、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、皮肤硬化、向阳性皮疹、Gottron疹、侵蚀性关节炎；（2）实验室排除标准：抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗SSB/La抗体、抗Jo-1抗体、抗Mi-2抗体等出现一种或以上阳性。这些临床表现和自身抗体对确定的CTD有较高的特异性，故该排除标准仍需大样本的队列研究来确认。临床上未分化CTD与确定的CTD早期阶段有时很难鉴别。在CTD早期，可能有一个或两个可疑的临床表现和实验室检查结果，常难以确诊。此时，未分化CTD可能是最恰当的诊断。

考虑未分化CTD时需注意排除骨关节炎、滑囊炎/肌腱炎、肌筋膜疼痛和纤维肌痛，且需与其他可能导致持续性关节炎、发作性关节炎、肌肉疼痛/无力、雷诺现象的疾病进行鉴别。当临床出现雷诺现象、近节指端硬化、间质性肺病、食管动力减退、三叉神经病变、手肿胀等表现，针对U₁RNP、U₂RNP、U₃RNP、U₄RNP、U₅RNP、核仁纤维蛋白、信号识别颗粒（SRP）、PM-Scl、RNA聚合酶、Ku、Th等抗原的自身抗体阳性，则考虑潜在的CTD，需随访及给予相应的治疗。

值得注意的是，近年随着SSc、SLE等分类标准越来越注重早期诊断的敏感性，很多既往归类于未分化CTD的患者可能会被重新分类至SSc或SLE。加上具有自身免疫特征的间质性肺炎等新概念的出现，诊断未分化CTD的患者将会有所减少。

（三）治疗

未分化CTD的治疗目前尚缺乏随机对照临床研究证据或指南推荐，其治疗按照构成疾病的具体临床表现而采用相应的治疗措施（表1）。由于早期未分化CTD有可能在症状出现后的第一个1~5年内进展为某一确定的CTD，故应定期重新评价诊断和调整治疗策略。

二、混合性CTD

混合性CTD 通常指患者出现手肿胀、滑膜炎、肌炎、雷诺现象、肢端硬化等一种或多种临床表现，伴血清高滴度斑点型ANA和高滴度抗U₁RNP抗体阳性，而抗Sm抗体阴性。混合性CTD可出现SLE、RA、SSc和炎性肌病的重叠表现。各种重叠表现很少同时发生，而是在数月或数年间序贯出现。混合性CTD的概念于1972年由Sharp等首先提出。由于部分患者在疾病发展过程中常转变为某种特定的CTD，如SSc、SLE、RA、PM、DM，故混合性CTD是一个独立的疾病抑或SSc或SLE的一个亚型一直存在争议。至2014年，混合性CTD作为独立疾病的概念得到确立，有数据显示，抗U₁RNP抗体具有重要的致病作用，特别是在雷诺现象、食管运动障碍及肺动脉高压方面。

混合性CTD的病因及发病机制尚不明确，目前认为可能是免疫学和遗传学相关因素参与发病。免疫学机制包括异常活化的B细胞产生高滴度抗U₁RNP抗体及抗U₁-70 000抗体，U₁-70 000是早期主要的免疫原。外周血中存在抗U₁-70 000抗体反应性T细胞及T细胞的异常活化，U₁-70 000抗原的凋亡修饰及针对修饰抗原的自身免疫均参与混合性CTD的发病。抗U₁RNP抗体可与内皮细胞结合并引起内皮细胞活化和破坏，从而导致雷诺现象等血管性疾病；其还可以形成免疫复合物，激活补体并诱发肌炎、关节炎等。遗传学机制包括混合性CTD患者的疾病与人类白细胞抗原（HLA）-DR₄和HLA-DR_154-61显著相关，未发现与SLE（HLA-DR₃）或SSc（HLA-DR₅）相关的主要组织相容性复合体（MHC）单倍型。目前尚无我国混合性CTD确切流行病学资料，但混合性CTD并非少见。

（一）临床表现

（二）诊断

（三）鉴别诊断

（四）治疗

目前尚缺乏随机对照临床研究证据或指南推荐，对混合性CTD的治疗推荐仍基于SLE、RA、PM/DM和SSc的传统治疗方法，按照疾病的具体临床表现采用相应的治疗措施（表1）。大多数的症状是间歇性的，且对糖皮质激素（以下简称激素）治疗有效，如无菌性脑膜炎、肌炎、胸膜炎、心包炎和心肌炎。激素常需与其他药物联合使用，包括甲氨蝶呤、环孢素A、硫唑嘌呤和霉酚酸酯。另一方面，肾病综合征、雷诺现象、畸形性关节病、肢端硬化和周围神经病通常对激素耐药。肺纤维化病变对激素和免疫抑制剂不敏感，但严重患者亦可用环磷酰胺治疗。对激素治疗无效的血小板减少、难治性肌炎或溶血性贫血患者，可考虑静脉注射丙种球蛋白（IVIG）和/或利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗对一些重症难治性抗合成酶抗体综合征患者有效。对难治性混合性CTD患者，可考虑血浆置换结合上述药物治疗。

抗疟药在伴有心脏分支或束支传导阻滞的患者中慎用。有别于SLE，尚无证据支持抗疟药（常用羟氯喹）可作为混合性CTD的基础免疫调节治疗。肿瘤坏死因子抑制剂在混合性CTD中的应用尚有争议。与SLE相似，有报道依那西普可加重混合性CTD。

（五）预后

具有高滴度抗U₁RNP抗体的混合性CTD患者，较少发生严重肾脏疾病和危及生命的神经系统损害，故混合性CTD的预后优于SLE，但重要脏器受累者预后差。抗内皮细胞抗体和抗心磷脂抗体与病死率增加有关。因此，进展型肺动脉高压、心脏并发症、合并感染是混合性CTD患者死亡的主要原因。患者需常规、定期评估肺动脉压力等，及早发现病情，因为早期干预是有效治疗和改善预后的关键。总之，大多数混合性CTD患者预后相对良好，但重要器官的受累程度最终决定该病的病死率和致残率。

诊疗要点

附录

1. SSc重叠综合征：

SSc常重叠一种或多种CTD，多见于无皮肤硬化型或局限性皮肤型（如CREST综合征或不完全性CREST综合征）。SSc重叠综合征患者的预后通常好于单纯SSc患者。SSc重叠综合征常与特定的自身抗体相关。

2. 肌炎重叠综合征：

肌炎重叠综合征尤其是与SSc重叠，较典型的PM或DM更为常见。一项对100例法国和加拿大特发性炎性肌病患者的长期随访研究发现，60%的特发性炎性肌病患者存在重叠综合征，据此提出肌炎重叠综合征的临床定义和自身抗体定义，即符合Bohan和Peter分类标准中的任意一种炎性肌病，同时至少合并一项具有重叠特征的临床表现或自身抗体。

区别典型的PM、DM与肌炎重叠综合征，对治疗及判断预后具有重要意义。因为PM往往为慢性病程，50%的患者对激素初始治疗不敏感；单纯的DM并不总是呈现慢性病程，但多数对激素初始治疗敏感。而肌炎重叠综合征（常伴有SSc表现）几乎对激素治疗有效，约90%的反应率。肌炎重叠综合征可依据自身抗体分亚型：抗合成酶抗体、抗SRP抗体和抗核孔蛋白抗体阳性是激素抵抗型肌炎的标志，而抗U₁RNP抗体、抗PM-Scl抗体或抗Ku抗体阳性则为激素敏感型肌炎的标志。

3. 狼疮重叠综合征：

与SSc重叠综合征不同，能明确界定的狼疮重叠综合征较少见。SLE多表现为特定的脏器损伤（如肝炎、睾丸炎和胰腺炎等）。常见的狼疮重叠综合征有两种：

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