COVID-19患者神经损伤的途径、临床表现和机制

COVID-19患者神经损伤的途径、临床表现和机制研究进展

摘要

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的最新和最剧烈的流行病。SARS-CoV-2除了可以引起呼吸系统表现外，其对中枢和外周神经系统的影响也已被越来越多的人认识。临床上，COVID-19患者从轻微的味觉减退、嗅觉缺失到严重神经系统病变如急性坏死性出血性脑病、格林-巴利综合征等都已被报道。为了方便临床医生及时识别COVID-19患者的神经损伤表现并及时治疗，笔者现就COVID-19患者神经损伤的可能途径、临床表现和发病机制等方面的最新研究进展进行综述。

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的最新和最剧烈的流行病。SARS-CoV-2是冠状病毒家族中能感染人类的第7个成员，与SARS-CoV具有高度同源性，是导致目前COVID-19爆发的主要原因。SARS-CoV-2除了引起呼吸系统表现外，其对中枢和外周神经系统的影响也已被越来越多的人认识。为方便临床医生及时识别COVID-19患者的神经损伤表现并及时治疗，笔者现围绕COVID-19患者神经损伤的可能途径、临床表现和发病机制等方面的最新研究进展综述如下。

一、SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2相互作用进入神经系统

冠状病毒侵入人体后并不局限于呼吸道，它们还可以侵入神经系统。越来越多的证据表明，神经侵袭和神经嗜性是冠状病毒的共同特征。SARS-CoV-2也表现出嗜神经特性，并引起神经系统疾病。2020年3月4日，北京地坛医院通过基因测序证实1例56岁COVID-19患者脑脊液中存在SARS-CoV-2，这是SARS-CoV-2侵入中枢神经系统的第1个证据。有些患者甚至以神经系统症状为首发表现。

SARS-CoV-2的超微结构已经被高分辨率低温电子显微镜所表征。SARS-CoV-2由4种结构蛋白[包括包含RNA基因组的核衣壳蛋白，以及病毒包膜的棘突蛋白(S)、膜蛋白(M)和包膜蛋白(E)]组成。研究发现，SARS-CoV-2和SARS-CoV具有79.6%的序列同源性，都是通过相同的受体——血管紧张素转换酶2(ACE2)进入细胞。ACE2是SARS-CoV-2进入人体的靶点，其在人体器官中几乎无处不在，包括肺实质、胃肠道、鼻黏膜、血管内皮和大脑等。利用细胞特异性抗体检测发现，表达人ACE2的转基因小鼠中ACE2染色存在于神经元胞体的胞浆中，而未见于胶质细胞，这表明，ACE2主要在神经元细胞表达，在神经胶质细胞不表达。ACE2在神经元和内皮细胞的表达提示SARS-CoV-2可能具有比以往其他冠状病毒更高的神经损伤潜能。

SARS-CoV-2使用S蛋白与宿主细胞膜上的受体ACE2相互作用，使病毒附着在细胞膜上。研究发现，SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2的亲和力比SARS-CoV高10~20倍，而且，SARS-CoV-2与ACE2的结合位点也不同于SARS-CoV，这些结果表明SARS-CoV-2可能具有不同于SARS-CoV的独特致病特性。启动S蛋白是SARS-CoV-2进入宿主细胞的必要条件。多种宿主蛋白酶可以对S蛋白进行酶切从而启动S蛋白，其中包括跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)、福林蛋白酶和胰蛋白酶等。研究证实，TMPRSS2通过酶切S蛋白启动S蛋白对SARS-CoV-2的传播至关重要。福林蛋白酶对S蛋白切割位点切割活化S蛋白是病毒致病性和感染倾向性的关键因素之一。SARS-CoV-2的S蛋白上的福林蛋白酶样裂解位点是否在SARS-CoV-2侵袭神经系统的过程中起着特殊作用目前尚不清楚，需要进一步的研究。

二、SARS-CoV-2进入中枢神经系统的可能途径

肺部感染SARS-CoV-2后，病毒进入体循环，可通过脑循环进入大脑；或者鼻腔感染后，病毒通过筛板进入大脑。也有研究证实，SARS-CoV-2感染周围神经末梢后通过突触连接的途径进入中枢神经系统。

在感染的早期或晚期，SARS-CoV-2通过全身循环的传播可导致大脑受累。血液在脑微循环的缓慢运动可促使SARS-CoV-2的S蛋白与毛细血管内皮细胞上的ACE2受体相互作用，从而进入内皮细胞，随后病毒颗粒从内皮细胞出芽造成内皮细胞损伤有助于病毒进入大脑。一旦病毒进入神经元，它与神经元的ACE2受体相互作用就可以启动一个病毒出芽周期并伴有神经元损伤。在此必须指出的是，早在神经损伤发生之前，脑毛细血管内皮细胞破裂并伴有脑组织内出血也可对COVID-19患者造成致命打击。

SARS-CoV-2通过靠近嗅球的筛板进入大脑可能是另一个使病毒到达并影响大脑的途径。对于早期出现嗅觉改变或嗅觉减退的COVID-19患者，应进一步检查是否病毒累及中枢神经系统。鼻腔感染后，COVID-19病毒通过靠近嗅球的筛板进入大脑，这可能是病毒到达和影响大脑的另一条途径。这很好地解释了在COVID-19患者中越来越多地观察到的嗅觉减退和其他神经系统症状。总之，一旦鼻腔感染，SARS-CoV-2可通过筛板进入中枢神经系统引起炎症和脱髓鞘。

除了血液和筛板2种传播途径外，SARS-CoV-2也可以通过突触连接的途径进入中枢神经系统。突触是指一个神经元的冲动传到另一个神经元或传到另一细胞间的相互接触的结构。SARS-CoV-2感染周围神经末梢后，通过逆行的神经元运输和突触连接，可以将病毒传输至中枢神经系统。研究证实，在肺部感染患者中，SARS-CoV-2很可能通过肺的迷走神经从周围向中枢神经系统传输；在胃肠道感染患者中，SARS-CoV-2可通过肠神经系统以及迷走神经和交感神经传入中枢神经系统。可见，逆行神经传递也是病毒入侵中枢神经系统的一种可能途径。

三、COVID-19患者的神经损伤表现

Asadi-Pooya和Simani专门调查了COVID-19患者的神经损伤表现，发现25%的患者有中枢神经系统损伤。Mao等研究发现，COVID-19患者的神经损伤表现分为3类：中枢神经系统表现(急性脑血管病、头晕、头痛、癫痫、共济失调、意识障碍等)、周围神经系统表现(神经痛、视力障碍、味觉障碍、嗅觉障碍等)、骨骼肌损伤表现等。对COVID-19患者脑组织的病理结果显示，其脑组织充血水肿，部分神经元变性。这表明，SARS-CoV-2感染可对神经系统的结构和功能造成严重损害，从而引起嗅觉缺失和味觉障碍、病毒性脑炎、严重急性脱髓鞘病变、感染中毒性脑病等。

(一)嗅觉缺失和味觉障碍

研究发现，越来越多的COVID-19患者表现为嗅觉缺失和(或)味觉障碍。嗅觉和味觉感知是由中枢神经系统内高级结构或迷走神经等颅神经参与信号转导和化学感觉处理的过程，SARS-CoV-2感染后对其浸润可能引起功能障碍。另外，虽然嗅上皮细胞也可表达ACE2，但在COVID-19患者中介导嗅觉缺失的确切细胞亚型仍有待于进一步研究。在一些临床症状缺乏的患者中，味觉障碍和嗅觉缺失可能是患者最先或唯一出现的症状，因此，应该对这些患者进行进一步筛查，以判定是否感染SARS-CoV-2。

(二)病毒性脑炎

脑炎是指由病原体引起的脑实质炎性病变，其特征是急性发作，常见症状包括头痛、发烧(主要是高烧)、呕吐、抽搐和意识障碍。病毒性脑炎的早期诊断至关重要。北京地坛医院通过基因测序证实了COVID-19患者脑脊液中存在SARS-CoV-2，从而在临床上证实了病毒性脑炎。在Wu等最近的一次调查中发现脑膜脑炎可能是SARS-CoV-2感染中枢神经系统的唯一表现。已有研究发现，COVID-19患者可出现共济失调和抽搐，一些患者的精神状况发生了变化，一些患者表现为脖子僵硬，还有一些患者表现为脑膜刺激征，这为SARS-CoV-2可引起脑炎提供了证据。

(三)严重急性脱髓鞘病变

格林-巴利综合征是一种周围神经病变，是由自身免疫反应介导的急性脱髓鞘病变，患者通常表现为四肢无力，重者可累及呼吸肌导致呼吸麻痹，是造成患者死亡的重要原因之一。Sedaghat和Karimi报道了1例因急性进行性对称性上升性四肢瘫痪入院的老年男性患者，患者住院前有咳嗽、发热，RT-PCR检测发现SARS-CoV-2阳性，之后出现下肢远端急性进行性无力，从远端肢体逐渐发展到近端肢体，神经生理学检查发现复合肌肉动作电位波幅降低，感觉神经动作电位无反应，这些表现与急性运动性轴索神经病(格林-巴利综合征的一种亚型)相一致。这个病例的出现提供了SARS-CoV-2可能导致急性脱髓鞘病变的证据，但其致病机制仍有待于进一步研究。

(四)感染性中毒性脑病

感染性中毒性脑病又称急性中毒性脑炎，该种脑病是因为病毒感染后引起缺氧、全身毒血症和代谢紊乱等在疾病晚期的一种表现。其临床症状复杂多样，轻症患者可能会出现头痛、烦躁，严重者可能会出现定向障碍、意识丧失、昏迷等。有研究发现，COVID-19患者遭受严重缺氧和病毒血症后，可能导致中毒性脑病。Mao等^[2]报道近40%的COVID-19患者出现头痛、意识障碍和其他脑功能障碍症状。但总的来说，这些发现只是提供了SARS-CoV-2可能导致感染中毒性脑病的证据，具体情况还需要进行详细的研究确认。

四、COVID-19患者神经损伤的可能机制

(一)直接感染伤害

在中枢神经系统组织样本(如脑脊液或大脑)中可检测到SARS-CoV-2，表明病毒可以直接侵入神经系统并造成神经损伤。病毒进入中枢神经系统后，与神经元的ACE2相互作用进入神经元，在细胞体内启动一个病毒出芽周期，同时引起神经元损伤。例如，感染SARS-CoV-2的部分患者有头痛、癫痫、意识障碍等类似颅内感染的症状，还有些患者可发生感染性脑炎，造成意识混乱。

(二)缺氧损伤

当SARS-CoV-2在肺组织细胞中增殖时，会引起弥漫性肺泡损伤和肺间质内以淋巴细胞为主的炎性浸润，导致纤维黏液样渗出、水肿和透明膜形成。这使得肺泡的气体交换功能紊乱，从而导致中枢神经系统缺氧。缺氧环境会使脑细胞无氧代谢增加，从而造成乳酸等酸性代谢产物增加，进一步引起脑血管舒张、脑细胞肿胀、间质水肿、脑血流受阻等。如果缺氧持续存在，则会进一步加重脑水肿和脑循环紊乱，导致患者出现头痛、嗜睡、球结膜水肿甚至昏迷等中枢神经系统损伤表现。

(三)免疫损伤

病毒与免疫细胞相互作用产生免疫反应可对抗病毒的入侵。免疫反应正常时，能分辨并识别进入人体的病毒并将其清除，但免疫反应过度时会引起免疫损伤。病毒感染引起的神经系统损害与免疫过度引起的全身炎症反应综合征(SIRS)密切相关。COVID-19已导致大量患者死亡，与免疫反应过度引起的SIRS或SIRS引起的多器官功能衰竭密切相关。在重症肺炎患者，免疫反应引起SIRS，导致神经系统损伤，因此对于免疫过度的患者早期抗炎治疗可能会减轻免疫损伤并降低神经系统并发症。

白细胞介素-6(IL-6)是细胞因子风暴的重要成员，与COVID-19症状的严重程度呈正相关。巨噬细胞分泌的IL-6可引起神经炎症，而分泌IL-6的巨噬细胞又被辅助性T细胞产生的粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)激活。由此产生的细胞因子风暴导致IL-2、IL-7、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白1α和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分泌增加，从而导致炎症反应，这种全身炎症可致患者出现严重的脑病。在SARS-CoV-2感染引起的细胞因子风暴中，有些患者表现出急性坏死性脑病的神经学表现。一些患者出现继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，这是以暴发性和致死性高血细胞增多伴多器官功能衰竭为特征的细胞因子风暴综合征。

五、SARS-CoV-2进入中枢神经系统对临床的提示

从各种研究积累的证据和SARS-CoV-2具有神经侵袭性的本质来看，COVID-19患者的神经损伤表现不容忽视。对于早期有神经损伤症状的患者，如味觉或嗅觉丧失，需提醒相关科室(如耳鼻喉科)注意嗅觉丧失是SARS-CoV-2感染的可能表现，避免延误诊断或误诊。对于出现嗅觉缺失/嗅觉减退，脖子僵硬，头痛、头晕、意识水平改变，下肢麻痹和感觉异常的患者，必须进行SARS-CoV-2检测，并由神经科医生持续密切观察和治疗，防止病情进一步加重。需准确、有针对性地记录患者的神经损伤症状(如头痛、头晕等)和体征(如精神状态变化、脑膜刺激征等)，对有神经损伤症状的患者进行神经和电生理检查(如脑电图)。从脑脊液中分离出SARS-CoV-2，并对死亡的COVID-19患者进行尸检，以确定该病的神经感染轨迹，可以增进我们对病毒入侵途径和可能的神经损伤部位的了解，从而采取相应的措施。需针对病毒引起的炎症反应进行有针对性的治疗，同时，积极研发抗体对防止病毒的进一步播散具有重要作用。

引用: 唐文红, 崔现成, 邓晓钧, 等.  COVID-19患者神经损伤的途径、临床表现和机制研究进展 [J] . 中华神经医学杂志, 2020, 19(11) : 1185-1188.

好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！

小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。