Sepsis并非感染: 支持“拯救Sepsis运动”（隆云、刘大为）
2017 年末, 一项来自美国感染病学会 (Infectious Disease Society of America, IDSA) 的声明搅动了国际医学界的宁静。事情的原委还得从 “拯救 Sepsis 运动 (SSC) ” 开始。
SSC 是由美国重症医学会 (Society of Critical Care Medicine, SCCM)、 欧洲重症医学会和国际 Sepsis 论坛于2002 年共同参与发起并支持的国际学术组织, 旨在针对 Sepsis, 提高知晓率、 明确诊断、 改善治疗、 培训专业医务人员、 完善 ICU 之后的治疗、 颁布指南性文件、 实施并完成提升临床医疗水平的专项计划, 其目标是 Sepsis的病死率在 5 年内下降 25%。成立之后, SSC 每年组织多项、 不同层次、 不同类型的学术活动, 一些活动或项目会邀请到十几个甚至更多的国际相关学会参与支持。这些活动中, 每 4 年一次颁布并更新的 SSC 指南 “Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock” 受到国际广泛重视。重要的是,随着 SSC 对指南的不断完善, 循证医学证据的支持力度不断增强。越来越多的报道发现, 随着对 SSC 指南依从性的提高, Sepsis 的病死率不断下降。
2016 年版的 SSC 指南, 在对 Sepsis 和感染性休克重新定义、 重新制定诊断标准的基础上, 于 2017 年 1 月正式发布, 引起了国际广泛关注。然而, 就在 2017 年 11 月, IDSA 在其官方期刊 Clin Infect Dis 发表公开立场声明,对 2016 年 SSC 指南中关于感染诊疗的推荐意见提出了质疑。声明指出, 在 SSC 指南发表前, IDSA 曾同 SCCM 就学术分歧点进行磋商, 但最终无果, 双方坚持自己的学术观点不变。由此, IDSA 声明不再支持 SSC 指南。
针对貌似临床常见的 Sepsis 和感染, 为何国际医学权威学会之间会发生如此激烈的争执? 我们特开辟此专栏, 请专家分别从各自的角度阐述观点, 同时给予综合点评。以期和大家共同发现: 这个 “梗” 在哪里, 而我自己又在哪里!
———北京协和医院重症医学科 刘大为
Sepsis 不同于感染, 是机体对感染的反应失控而导致的危及生命的器官功能障碍。Sepsis 的重点在于器官功能障碍而非感染, 这可能是美国感染病学会 (IDSA) 与 “拯救 Sepsis 运动 (SSC) ” 在重症感染认知上的分歧。对于 Sepsis 而言, 筛查至关重要, 可更早地启动集束性治疗策略,从而改善患者预后。Sepsis 的理念来源于循证医学证据及大数据研究结果, 二者奠定了其坚实的理论基础。本文根据 IDSA提出的争议话题, 从 SSC 角度, 阐述重症医学对 Sepsis 本质的认知。
战国时期, 哲学家公孙龙提出了一个著名的哲学问题——— “白马非马”, 曰: “马者, 所以命形也。白者, 所以命色也。命色者, 非命形也, 故曰白马非马。” 因此, 可以说 Sepsis 并非感染 (infection)! 美国感染病学会 (IDSA) 关于 2016 年版的 “拯救 Sepsis 运动 (SSC) ” 指南 “Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock”与 SSC 分歧的核心, 即是未真正区分 “infection” 与 “Sepsis” 的内在差别, 导致了对SSC 指南的误读。
IDSA 认为, 2016 年版 SSC 指南中 Sepsis 回避了诊断感染的困难, 未说明在诊断 Sepsis 之前如何诊断感染, 也未说明器官衰竭是否与 Sepsis 相关。为了说明感染诊断的重要性, Klein Klouwenberg 等还发表了一项事后分析研究, 入院最初怀疑 Sepsis 的 2579 例患者中, 最终有 13%的患者被排除, 仅有 1/3 最终确诊感染, 即多数诊断 Sepsis 的患者, 最后并不存在感染。然而临床诊断本身存在不同诊断层级, 可分为拟诊、 临床诊断和确诊。有意思的是, 此篇研究中最终仍有 30%的患者仅拟诊为感染, 25%的患者仅临床诊断为感染。故临床多数情况下, 尤其是Sepsis, 诊断感染并非没有可能性, 而是缺乏获得确诊的必要证据。
Sepsis 虽然源于感染但不同于感染。“Sepsis” 一词的古希腊语原意是指腐烂, 相当于英文 decay。希波克拉底认为 Sepsis 是指组织破溃引起全身疾病、 恶臭而最终死亡的这一过程。IDSA 关注的是感染, 而 SSC 更多关注的是 Sepsis。后者不仅限于感染, 而是强调由感染导致的器官损伤和最终患者死亡的连续过程。《第三版 Sepsis 与感染性休克定义国际共识》 (下文简称Sepsis 3.0) 将Sepsis定义为机体对感染反应失调而导致危及生命的器官功能障碍, 强调 Sepsis 是器官功能障碍, 且处于危及生命的状态, 而感染仅是触发的因素。从此角度来说, Sepsis指的是重症感染状态, 而重症感染并非感染。弄清感染和 Sepsis 这两个概念的差异, 深入理解二者关注点的不同, 才能理解其分歧的由来。
SSC 指南要求, 诊断 Sepsis 后1 h 内应开始应用抗菌药物。而 IDSA 认为, 由于此时不能确认感染诊断, 易将抗菌药物应用于非感染患者; 同时, “1 h内” 如何界定亦不明确。
针对此问题, 其实 SSC 指南和 Sepsis 3.0 已经进行了很好的阐述。其关键点在于 Sepsis 的早期识别,即筛查流程。临床医生根据个人经验去评估患者,一旦怀疑感染即 “疑似” 感染应即刻评估器官功能状态。在急诊或普通病房, 可进行快速序贯性器官衰竭评 分 ( qSOFA), 即评估患者的呼吸频率、 收缩压和意识状态, 如果 3 个指标中有两个阳性即可怀疑为 Sepsis,此时应与 ICU 一样评估 SOFA 评分, 如 SOFA 评分较先前 qSOFA 基础值增加≥2 分即诊断为 Sepsis。此流程将诊断和起始治疗权利还给了临床一线医生,促进了 Sepsis 的早期诊断和治疗。
诊断 Sepsis 后, 需经验性给予抗菌药物, 要求普通病房或急诊 3 h 内给入, 而 ICU 要求 1 h 内给入。如何实现上述速度呢? 一方面需要对临床医护人员关于感染及 Sepsis 诊断标准进行培训, 而更为关键的是界定上述时间段的起点和终点。终点常定义为起始输入正确抗菌素的时间点, 起点即诊断Sepsis 的零点。筛查感染的零点联合参照输入抗菌药物和送检体液标本的时间点, 先者为感染的零点,即如果先给予抗菌药物, 则送检要求在其后 24 h 内执行; 如果先送检, 抗菌药物则要求在其后 72 h 内输入。筛查 Sepsis 的零点是在发现感染的基础上,SOFA 较 qSOFA 基础值增加≥2 分的时间点。在电子警示系统尚未成形时, Sepsis 的筛查主要依赖于临床一线医护人员。筛查阳性由临床诊断感染和发现器官功能障碍两个部分组成。临床诊断感染需熟练掌握不同部位感染的诊断标准, 然而更为重要的是及时发现器官功能障碍。与早期预警评分、 全身炎症反应评分和 qSOFA 等床旁易评估指标不同的是, SOFA 评分更依赖于血气、 血常规、 肝肾功能等实验室检查指标。在临床实践中应重点培训临床一线医护人员熟练掌握 SOFA 指标, 及时进行检测并尽快获取检查数据, 以增加筛查准确度和敏感度。一项以护理为导向的研究中, 护士每天工作开始前 2 h 对患者进行Sepsis 筛查, 为期一个月, 结果发现 245 例患者中39 例阳性, 改变了其中 40% ~ 50%患者的临床医疗行为, 如使用抗菌药物、 留取血培养、 液体复苏、检测乳酸和转入 ICU 等。通过此类活动, 可促进护理人员对筛查的理解, 培训更多人员成为院内Sepsis 识别专家, 不仅改进了工作流程, 更为重要的是改善了患者的预后 。研究发现, 严格执行标准化筛 查 历 程, 将每天至少多挽救一例患者的生命 。未来电子警示系统的推进及其与人工筛查的有机结合, 将使重症感染筛查可能达到实时客观。
SSC 指南推荐, 如怀疑 Sepsis, 在不延误抗菌药物使用的前提下应常规进行包括血培养在内的所有怀疑部位的微生物标本送检, 其中至少包括两套血培养; 如不怀疑导管相关血流感染, 血培养可以来自穿刺的外周静脉, 或者一根导管的不同管腔; 当怀疑导管相关血流感染时, 血培养至少应一套来自导管, 一套来自外周静脉, 且不排除拔除导管。IDSA 认为 SSC指南中所说的两套血培养依据不足, 在怀疑导管相关血流感染面临多个导管腔或多根导管时, 指南并未说明应从哪根导管或哪个导管腔留取血培养; 同时, 应在面临顽固性休克、 难治病原微生物及持续菌血症时才能拔除导管, 而非仅仅是怀疑感染时就拔除导管。
首先关于血培养量的问题, Cockerill 等在对163 例血培养阳性的患者研究中发现, 1 套血培养检出率仅能达到 65%, 2 套可达 80%, 3 套才能达到96%。Lee 等研究发现, 为了达到 99%的检出率,甚至需要 4 套血培养。为了配合当前检验技术, 从目前临床可操作性看, 2 套血培养可行性更好。至于应从哪个导管取血进行培养, 即便是 IDSA 的导管相关血流感染指南中也并未明确给出。而在 SSC 指南中指出, 不推荐盲目从所有位置留取培养, 留取培养的决定权应源自治疗团队的仔细分析, 而分析时间建议在不影响起始抗菌药物使用的前提下可长达45 min。关于拔除导管时机问题, IDSA 指南对此更为谨慎, 其推荐了一揽子拯救方案, 短期留置导管仅在毒力强的革兰氏阴性杆菌、 葡萄球菌、 肠球菌、 真菌、 分枝杆菌等菌血症时才能立即拔除; 然而, SSC 指南明确指出病灶清除是治疗 Sepsis 的关键措施, 因此推荐任何血管内植入物, 一旦怀疑感染应迅速拔除, 这是因为中心静脉导管常常是 Sepsis 或感染性休克的起源,且权衡风险与收益比, 拔除导管往往是最经济有效的治疗。在一项真菌血症的研究中, 拔除导管是影响患者预后的保护因素。
SSC 指南将临床应用抗菌药物的方式进行了归类和命名, 其中清晰地阐述了联合治疗和多药治疗的概念。SSC 认为联合治疗是指在明确或疑似某种病原微生物感染时, 使用多种抗菌药物的不同作用机制以加速该微生物的清除; 多药治疗是指在经验性治疗面临未知病原菌为达广泛覆盖或在联合治疗面临明确病原菌为加速病原菌清除时, 而采取的多种抗菌药物治疗。多药治疗应包括联合治疗。而IDSA 认为这两个概念易混淆, 且无强力数据支持针对一种病原微生物使用两种抗菌药物联合治疗有益。实际上, SSC 指南已对经验性联合治疗进行了限制,其曾在 2012 年对合并粒缺发热 Sepsis 患者推荐经验性联合抗菌药物治疗, 但在 2016 年根据最新荟萃分析结果, 仅对合并感染性休克患者推荐经验性联合治疗, 对非休克的粒缺患者不再推荐联合治疗。虽然 Brunkhorst 等的前瞻性随机对照研究证实单药不比联合治疗疗效差, 但其研究对象并非感染性休克患者。SSC 指南更倾向于荟萃分析的研究结果,并强调启动经验性联合治疗在当患者初始症状改善后, 推荐降阶梯治疗。
两个学会均注意到在 Sepsis 抗菌药物管理中, 降钙素原 (PCT) 的地位明显提高。2016年版 SSC 指南中增加了一条推荐, 即可以监测 PCT 水平以缩短 Sepsis 患者使用抗菌药物的时间。然而 IDSA仍认为 SSC 指南应推荐使用 PCT 而非只是 “可以监测”。虽然最近一项来自荷兰的大规模多中心研究发现, PCT 导向抗菌药物治疗疗程可缩短抗菌药物治疗时间并改善患者预后, 但先前的荟萃研究却不支持 PCT 对疗程和患者预后的影响。而 SSC 指南更看重荟萃研究的结果, 纳入荷兰这项最新研究能否改变荟萃分析的结果目前仍未可知。因此, SSC 指南仅推荐 “可以监测” 而非 “应该使用”。
SSC 指南推荐, Sepsis 或感染性休克患者抗菌药物的使用剂量, 应基于目前公认的药代/ 药效动力学原则以及每种药物的特性进行优化。然而 IDSA 仍然要求 SSC 指南应指出如何进行优化, 如何给予起始负荷剂量和维持剂量。
需要指出的是, Sepsis 患者的病情非常复杂, 药物分布容积、 清除率、 结合率等受到药物特征、 器官功能、 血流动力学状态、 体外循环等多种因素影响,目前既无充足证据, 也无任何指南给出明确的推荐意见。如抗菌药物初始剂量需要计算表观分布容积和目标药物浓度, 表观分布容积受到液体复苏、 液体移动等因素的影响, 而药物浓度又受到给药方式、 代谢方式、 清除方式等因素的影响, 很难进行精确的计算, 实时治疗浓度监测可能是解决途径, 然而监测的频率和方法目前很难给出推荐意见。
SSC 指南提出, 对于非感染原因引起的严重炎症状态, 即使是重症胰腺炎、 烧伤等, 也不推荐预防性持续应用全身抗菌药物。这源于一些荟萃分析质疑对烧伤和重症胰腺炎患者持续使用抗菌药物预防的益处。其实这个意见的推荐级别为最佳临床实践声明 (best practice statement, BPS)。这是2016 年版指南的特征, 针对一些临床虽然缺乏证据, 但属于实践中低风险的常识问题, 给出强烈支持的推荐意见。
IDSA 对 SSC 指南中的 “持续” 一词提出了质疑,指出无感染即无使用抗菌药物的指征。SSC 指南中推荐意见的序文指出, 某些特殊的有创操作前短暂应用抗菌药物可能有益, 虽然目前并无充足的证据。
SSC 指南是美国重症医学会 (SCCM)、 欧洲重症医学会 (ESICM) 以及国际Sepsis 论坛重症感染专家共同智慧的结晶, 从 2004 年第一次提出以来, 每 4 年更新一次。指南以循证医学为依据, 根据最新重症医学领域临床研究进展, 采用Grade 证据分级提出推荐意见。2016 年版 SSC 指南包含来自 25 个国际重症感染组织的 55 名专家根据 655篇参考文献提出的 93 条推荐意见, 其中 32 条为强烈推荐、 39 条为弱推荐, 18 条为最佳临床实践推荐、 4条为未形成推荐意见。内容涉及液体复苏、 感染筛查、 血管活性药物应用、 初始抗菌药物治疗、 机械通气、 营养等 21 个领域, 字斟句酌, 具有显著的循证医学特征。
同时 2016 年版 Sepsis 和感染性休克的临床诊断标准是 SCCM 及 ESICM 委派的 19 名拥有重症感染病理生理研究、 临床试验及流行病学专业背景的专家, 通过电子病历资料分析、 文献评阅及投票达成的专家共识。电子病历涵盖美国匹兹堡大学医学中心10 家医院2010 年 1 月 1 日至 2012 年 12 月 31 日疑似感染的 130万例患者, 以及 706 399 例来自美国其他医院和美国以外医院的患者。文献评阅主要是对发表于 1992 年 1月 1 日至 2015 年 12 月 25 日的临床研究进行荟萃分析, 然后用德尔菲法对这些结果进行匿名投票,以达成共识性意见, 最后将共识性意见发送给国际相关专业的学会或组织, 以获取支持。遗憾的是, 在与IDSA 的沟通中未达成共识。期望这样的分歧是不同学会对 Sepsis 认知的差异, 是促进不同学科沟通和学术良性发展的正能量。
引用：隆云,刘大为.Sepsis并非感染:支持“拯救Sepsis运动”[J].协和医学杂志,2018,9(05):411-416.
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