品读《德国呼吸学会成人急性、亚急性和慢性咳嗽诊断和治疗指南》
本文将介绍2019年德国咳嗽指南的重点内容并给予点评，以期为国内成人咳嗽的诊疗工作提供参考。
一、咳嗽的流行病学
咳嗽是临床上最常见的症状，慢性咳嗽更是严重影响患者的身心健康。一项全球的成人慢性咳嗽流行病学调查显示，慢性咳嗽总体患病率约为9.6%，欧洲、美洲、亚洲和非洲分别为12.7%、11.0%、4.4%和2.3%，其中以欧洲、美洲更为常见。基因、生活方式、外界环境可能是造成咳嗽发病率差异的原因，年龄和性别也是影响咳嗽发病率的原因。慢性咳嗽对患者的工作、学习和生活质量造成严重影响，同时也带来了巨大的经济负担，是一个亟待解决的公共卫生问题。
慢性咳嗽患者病因复杂，临床误诊误治率相对较高，很多患者曾反复进行各种检查、长期使用抗生素和镇咳药物，但收效甚微甚至产生不良反应。
此部分慢性咳嗽流行病学描述和中国咳嗽指南类似。但关于亚洲咳嗽患病率只有4.4%，这个数据可能不全面，作为亚洲的主要国家，中国、日本和韩国等目前尚缺乏全国性流行病学调查数据。一项中国广州地区大学生咳嗽的流行病学调查结果显示，咳嗽总患病率为10.9%，其中急性咳嗽患病率是7.6%，慢性咳嗽患病率是3.3%。另两项关于中国辽宁省六市成人和儿童的流行病学调查结果显示，成人慢性咳嗽总患病率为2.3%，儿童慢性咳嗽总患病率为21%～28%，儿童较高的慢性咳嗽患病率与室外空气污染密切相关。
二、咳嗽的生理
咳嗽在生理条件下是机体的一种防御性反射，刺激信号主要由迷走神经介导，迷走神经主要起源于结状神经节和颈静脉神经节，两个部位的神经起源、解剖、对化学机械刺激敏感性不同，其神经纤维末梢的咳嗽感受器广泛分布于气道、鼻部、咽喉，根据对理化刺激的不同可以分为机械性感受器、化学性感受器。机械性感受器可以分为快适应感受器和慢适应感受器。化学性感受器主要感受炎症介质、辣椒素、柠檬酸、过敏原等化学刺激，通过C纤维传导刺激信号。迷走神经大部分为C纤维，在气道炎症中起到更重要的作用。Aδ纤维和C纤维将刺激信号传导至脑干延髓孤束核，在中枢模式发生器对感觉信号处理、整合后，通过运动神经元传递至效应器(膈肌、咽喉、胸部和腹肌群等)，形成咳嗽或咳嗽样行为。
瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)家族离子通道、N-甲基-D天冬氨酸受体、γ-氨基丁酸受体在神经元上表达，通过阻断瞬时受体电位香草素1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)、瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)、N-甲基-D天冬氨酸受体或者激动瞬时受体电位M8、γ-氨基丁酸受体均可以降低神经的兴奋性，提示以这些受体为靶点在治疗慢性咳嗽的可能性。
炎症介质可以通过直接或间接的方式作用咳嗽受体。如缓激肽可以直接作用于TRPV1受体，前列腺素E2可以通过激活气道神经前列腺素E2甘油酯蛋白耦连受体进一步促进TRPV1受体磷酸化使其激活。部分慢性咳嗽患者会存在咳嗽敏感性增高现象。咳嗽敏感性增高可以分为外周敏感性增高以及中枢敏感性增高。临床中阿片类药物，加巴喷丁，普瑞巴林的使用以及处于Ⅲ期临床试验P2X3受体拮抗剂能有效治疗慢性咳嗽均提示咳嗽高敏的存在(图1)。
此部分内容和我国的认知基本相同。咳嗽反射可由多种因素引起，咳嗽反射感受器不仅分布于咽喉、气管、支气管，还分布于鼻腔、副鼻窦、外耳道、心包、胸膜、食道等多个部位。与咳嗽有关的气道传入神经包括有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维。德国指南更详细的描述了咳嗽的生理机制，对理解慢性咳嗽的发病机制有一定的帮助。
三、咳嗽的分类
咳嗽是各种疾病的常见症状，根据咳嗽病程可以分为急性咳嗽(通常持续时间长达2周)、亚急性咳嗽(2～8周)和慢性咳嗽(持续8周以上)。
中华医学会呼吸病学分会(CTS)、美国胸科医师学会(ACCP)、ERS制订的咳嗽指南对于咳嗽的分类完全一致，咳嗽时间<3周称为急性咳嗽，3～8周称为亚急性咳嗽。而德国咳嗽指南将咳嗽<2周称为急性咳嗽，咳嗽持续2～8周称为亚急性咳嗽。然而，该分类依据尚不充分。在急性咳嗽病因方面，除了普通感冒外，将过敏性鼻结膜炎列为急性咳嗽的常见病因，但没有包括急性支气管炎，这点值得商榷。在亚急性咳嗽中，将病毒性鼻炎、鼻窦炎列为常见病因，和急性咳嗽的病因有交叉。而在慢性咳嗽病因中，除了将支气管哮喘(哮喘)、上气道咳嗽综合征、嗜酸性细胞气管炎和胃食管反流列入外，亦将COPD、肺部肿瘤以及一些罕见病因列入。另外，上气道咳嗽综合征也被修改为上呼吸道疾病(表1)。
四、急性咳嗽
1．普通感冒以及急性支气管炎是急性咳嗽最常见的症状，主要以对症治疗为主(解热镇痛、减充血剂、抗组胺、镇咳、祛痰)，一般不推荐使用抗生素治疗。
2．急性咳嗽有时候是重症疾病的征象，如急性肺源性心脏病、肺栓塞、充血性心力衰竭、气胸、误吸、哮喘急性发作等，在接诊时需要结合病史、体格检查、辅助检查对疾病进行鉴别。当出现体温>38.5 ℃、呼吸困难、咳血等提示严重疾病的征象时，应立即开始进一步的诊断治疗。
急性咳嗽部分的内容和中国咳嗽指南非常类似，但中国咳嗽指南提出，患者出现黄脓痰的情况下，专家意见推荐抗菌药物治疗。
五、亚急性咳嗽
1．病毒感染后的鼻窦炎、百日咳杆菌感染、肺炎支原体感染、支气管炎相关的高反应性都是亚急性咳嗽的病因。
2．如果没有合并警报信号(如体温>38.5 ℃、呼吸短促、咯血、紫绀、疑似肺炎、急性心力衰竭等)，可以接受长达8周的观察期，可以暂时不行进一步诊断。
3．在百日咳杆菌感染引起的亚急性咳嗽中，在感染的急性渗出期(最多10 d)，抗生素治疗有效。
4．如果存在与感染相关的气道高反应性[通常伴随呼出气一氧化氮(FeNO)值升高]，则吸入糖皮质激素有效。
对于亚急性咳嗽的病因分布，感染后咳嗽作为主要病因却并未提及，但提出了定义和诊断尚不明确的感染后的气道高反应性。该指南提出，与感染相关的气道高反应性患者的FeNO水平增高，对糖皮质激素治疗反应良好，因此可以推测与感染相关的气道高反应性与感染后咳嗽是不同概念。中国咳嗽指南关于亚急性咳嗽的病因部分则更为明确，除感染后咳嗽外，还包括咳嗽变异性哮喘和嗜酸粒细胞性支气管炎的亚急性阶段。
六、慢性咳嗽
1．吸烟相关的慢性支气管炎是一种排他性的诊断，需要排除其他慢性咳嗽的病因。对于没有吸烟的人群，需要明确目前是否存在职业暴露史。
2．呼吸科常见检查X线胸片、肺功能有助于诊断以慢性咳嗽为症状的疾病，包括COPD、哮喘、肺部肿瘤、肺结核等。
3．在进一步诊断前，需要排除血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)诱导的咳嗽。
4．如果X线胸片、肺功能无明显异常，需要考虑上气道、胃食管反流性疾病、咳嗽变异性哮喘等病因。
5．支气管扩张、药物相关咳嗽、肺源性心脏病、百日咳、肺结核、早期肺实质病变是相对少见的慢性咳嗽病因，在排除了常见的慢性咳嗽病因后需要考虑。
6．薄层CT扫描和支气管镜有助于少见病因的诊断。
7．慢性难治性咳嗽(反流性咳嗽、哮喘、鼻窦炎)定义为对常规病因治疗无效。其中以中年女性常见，考虑与中年女性患者咳嗽敏感性更高相关。
8．慢性特发性咳嗽定义为无法明确病因的慢性咳嗽患者。
德国咳嗽指南没有严格区分胸部影像学正常与异常的慢性咳嗽患者。以咳嗽为主要或唯一症状者即为指南关注对象。ACCP、ERS咳嗽指南亦有此倾向。其原因可能是经过多年的临床研究和指南推广，一些胸部影像学正常的传统不明原因慢性咳嗽患者的常见病因分布与诊断治疗已被广大临床医师所认识。而一些不明原因咳嗽，难治性咳嗽，包括影像学有异常的咳嗽患者如间质性肺病、COPD、典型哮喘的咳嗽等问题，已成为困扰临床医师的主要问题，亦是目前临床研究关注的重点。
七、慢性特发性咳嗽及慢性难治性咳嗽
所有的慢性咳嗽患者中，尽管使用了所有的诊断方法，仍然有一定比例的咳嗽原因尚不能明确，临床诊断上分为慢性难治性咳嗽(chronic refractory cough，CRC)和慢性特发性咳嗽(chronic idiopathic cough，CIC)。大多数CRC和CIC患者是绝经不久的女性，女性和男性的比例为2∶1。CRC定义为针对病因治疗(上气道咳嗽综合征、哮喘、胃食管反流性咳嗽)后，咳嗽依然持续存在。CIC为经过各种诊断方法后无法明确病因的一类咳嗽。相比非CIC患者，CIC患者的症状持续时间明显更长，往往以呼吸道感染作为首发症状，FeNO值较低，辣椒素咳嗽敏感性更高，组织学上，有气道基底膜增厚，但是黏液、炎症水平未见差异。CRC和CIC咳嗽敏感性增高，提示存在神经性病变，在治疗上，神经调节剂吗啡、加巴喷丁、阿米替林可以起到一定的镇咳作用，言语疗法对部分患者有效。此外，目前正在Ⅲ期临床试验的P2X3受体拮抗剂也有望成为治疗CRC和CIC的前景药物。
德国咳嗽指南将慢性难治性咳嗽和慢性特发性咳嗽进行了区分。指南将依据实验室检查初步明确病因，但针对病因治疗无效的慢性咳嗽患者称之为慢性难治性咳嗽，而将病因诊断检查无异常的慢性咳嗽患者称之为慢性特发性咳嗽。但该分类方法的依据尚不明确。临床上一些慢性咳嗽患者，虽然病因学检查有异常，如诱导痰嗜酸细胞轻度增高，但嗜酸粒细胞性支气管炎并非真正病因。也有患者表现出胃食管反流症状，但反流可能并非是咳嗽的真正病因，只是一种伴随症状。
八、咳嗽诊断
以下3个流程图分别应用于急性(图2)、亚急性(图3)和慢性咳嗽(图4)的诊断。
通常诊断咳嗽的检查方法都可在门诊进行，住院检查是否有必要取决于患者的病情，尤其是图2和图3提到的警报信号出现时，应立即在医院进行救治。
点评：
在中国，咳嗽作为内科门诊最常见的主诉之一，一直为临床医师所关注。临床上通常将以咳嗽为唯一或主要症状、病程≥8周、X线胸片无明显异常者称为慢性咳嗽。德国指南诊断的排他性方法值得参考。与中国慢性咳嗽诊断流程类似，德国指南先排除ACEI类、胸片异常类咳嗽，对常见病因咳嗽变异型哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽、上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征先进行诊断，在排除常见病因后再进行少见病因的筛查。不同的是，除了ACEI类咳嗽，德国咳嗽指南将心脏病(心率不齐)、神经系统疾病(帕金森病)相关咳嗽亦纳入初步诊断的范围，将胃食管反流性咳嗽纳入与咳嗽变异型哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征同级诊断，而最终无法明确病因的咳嗽则诊断为慢性特发性咳嗽。
九、治疗原则
1．在开始治疗慢性咳嗽之前，应首先明确病因，以便能够对其进行病因治疗。而对于无法明确诊断的慢性咳嗽患者单纯使用对症治疗容易造成对一些严重疾病的漏诊(如肺纤维化、肺部肿瘤)。
2．有条件时应优先考虑病因治疗，症状治疗主要基于化痰疗法和镇咳治疗2种方式，祛痰剂可以改善慢性咳嗽患者主观性咳嗽，建议按照指南推荐治疗。
3．呼吸物理疗法适用于慢性湿咳和慢性干咳患者。患者可以在呼吸理疗师的指导下学习使用呼吸理疗设备，掌握方法后可以自我进行治疗。
4．阿片类药物具较强的镇咳作用，但是对于改善感冒咳嗽并没有优势。
5．急性感冒后咳嗽多为病毒感染，是一种自限性疾病。
6．一般不推荐使用抗生素作为常规治疗。
德国咳嗽指南治疗原则和我国指南的治疗原则基本一致。中国指南提出急性咳嗽治疗原则以对症治疗为主。剧烈干咳者可适当应用镇咳剂，咳嗽有痰而不易咳出，可用祛痰药。若有细菌感染，如咳脓性痰或外周血白细胞增高者可选择抗菌药物。慢性咳嗽针对常见病因进行治疗，或根据病史推测可能的病因并进行相应的治疗。多数病因与感染无关，经验治疗时应避免滥用抗生素。经验治疗有一定的盲目性，应注意排除支气管恶性肿瘤，结核和其他肺部疾病。
本份由德国肺病和呼吸医学学会于2019年2月制订颁布的指南共分为9个独立章节，满足了肺科医师更新医学信息的需求，也为中国今后更新咳嗽指南提供了参考。慢性咳嗽流行病学描述和中国咳嗽指南类似，但缺乏亚洲主要国家的全国性流行病学调查数据。该指南与我国指南对于咳嗽的生理和病理机制的认知基本一致，虽对理解慢性咳嗽的发病机制有一定的参考价值，但作为供临床医师参阅的诊断治疗指南，其内容尚过于基础。德国咳嗽指南与中国、ACCP、ERS指南在急性和亚急性咳嗽的病程界定上存在出入，且不同时程咳嗽病因亦与我国有所不同。德国咳嗽指南未严格区分胸部影像学正常与异常的慢性咳嗽患者，ACCP、ERS指南亦有此倾向。其原因可能是经过多年的临床研究和指南推广，常见病因的诊断治疗已被广大临床医师所认识。而一些不明原因咳嗽、难治性咳嗽、包括影像学有异常的间质性肺病、COPD等逐渐成为临床研究关注的重点。
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