识别药物所致间质性肺疾病

药物所致间质性肺疾病(drug-induced interstitial lung disease，DILD)是一组不同种类药物引起的弥漫性肺疾病，以肺泡、肺间质和肺小血管的炎症和纤维化为主要表现。DILD并不少见，从轻微的肺脏浸润到危及生命的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，呈现多样化的临床特征。

已知有超过350种药物能够引起DILD，包括抗微生物药物、抗炎药、抗肿瘤药、心血管药物、违禁药等。

近年来，随着生物制剂种类增加和应用范围扩展，不断发现不同生物制剂引起的DILD，如干扰素α或β可以引起急性间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤(DAD)、弥漫性肺泡出血(DAH)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、机化性肺炎(OP)、原有ILD急性加重(AE-ILD)、结节病样肉芽肿、闭塞性细支气管炎(BO)；干扰素γ可以引起急性间质性肺炎、DAD、AE-ILD；抗肿瘤坏死因子(TNF)α药物，如英夫利昔单抗(infliximab)、那达木单抗(adalimumab)可引起间质性肺炎、狼疮样急性间质性肺炎、BO、非坏死肉芽肿性间质性肺炎；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)可以导致急性间质性肺炎、DAD、DAH及普通型间质性肺炎(UIP)等。

一、缺乏流行病学数据

不同药物引起DILD的发病率有所不同，大多数药物的剂量、疗程和肺脏毒性之间缺乏必然的联系，DILD的发病经常是不可预见的，其发病率常常被低估。与X射线胸片相比，胸部HRCT能够更为敏感地发现肺部病灶，如果仅拍摄胸片，难以发现早期或轻微的DILD。诊断亚临床型DILD通常比较困难，如服用胺碘酮的患者没有呼吸道症状时，如果未定期检查胸部HRCT，就无法早期发现ILD。DILD诊断需要确定疑似药物与肺脏疾病之间的因果联系，如肺部肿瘤患者罹患DILD，往往难以鉴别肺脏原发病和药物性肺损伤。

二、临床特征不具有特异性

临床症状可以出现咳嗽、呼吸困难、胸痛，以及全身症状如发热、乏力等。有些患者双下肺闻及爆裂音，偶尔也闻及哮鸣音或湿性啰音。肺部也可以没有阳性体征。肺功能通常表现为混合性通气功能障碍和弥散障碍，重症患者出现低氧血症。DILD缺乏特异性的血清标志物，如吉非替尼引起DILD，患者外周血中肺纤维化的生物标志物KL-6、肺表面活性蛋白(SP)-A和SP-D水平增高。

胸部HRCT是诊断DILD必要的检查手段，常见影像类型包括NSIP、UIP、OP、过敏性肺炎(HP)、嗜酸粒细胞肺浸润(EP)、DAD和DAH，与其他ILD的特征相似。根据胸部HRCT类型难以预测DILD的肺脏组织病理表现，其准确性仅有45%。

疑似DILD的患者应该做支气管镜，结合临床和影像，有助于DILD的诊断和鉴别诊断。DILD最常见的特征是BAL中淋巴细胞增高，尤其是CD8^＋淋巴细胞增多，伴或不伴中性粒细胞和(或)嗜酸粒细胞增高。甲氨蝶呤、氨苄青霉素、呋喃妥因或西罗莫司引起的DILD，BAL也可见CD4^＋淋巴细胞增高。

DILD的肺脏组织病理类型与其他ILD相似，呈现多样性，包括肉芽肿性间质性肺炎、结节病样肉芽肿、NSIP、OP、DIP、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、UIP、急性间质性肺炎、EP、HP、肺泡蛋白沉着症样改变、DAH、DAD及OP等。不同的药物可能引起相同的组织病理改变的肺脏损害，具有相似的临床表现；一种药物导致的肺损伤也可以有多种病理类型。某种药物引起的DILD既具有多样性，也有独立的特征。如胺碘酮的毒性可以表现为NSIP(细胞型或纤维化型)、OP、DIP样改变、UIP、DAD，可见泡沫样巨噬细胞。呋喃妥因可以引起慢性或急性间质性肺炎、DAH、DIP样改变、过敏反应和胸腔积液。某些DILD可能是药物所致全身反应的一部分，如β阻滞剂和非甾体类抗炎药等所致红斑狼疮样综合征；药物过敏综合征，除肺损伤外，还伴有中枢神经系统、消化系统、骨髓受累等。

三、多种发病机制共同作用

药物本身对肺脏具有直接的毒性，药物引起变态反应也具有间接的毒性，两种机制往往共同发挥作用。

1．细胞毒性肺损伤：

一种或几种细胞毒性机制在DILD发病中往往同时起作用，包括：

(1)氧化应激，如呋喃妥因、博来霉素和丝裂霉素C诱导产生氧自由基H₂O₂、O₂^-和OH^－，氧化应激导致肺损伤，博来霉素的肺毒性一部分是由于生成O₂衍生物所致。

(2)药物对肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞直接的毒性作用，如甲氨蝶呤诱导释放氧自由基和多种炎症介质IL-1β、TNF-α和TGF-β引起肺损伤，其肺脏炎症反应由p38MAPK信号通路介导。吉非替尼通过抑制表皮生长因子受体磷酸化和上皮细胞再生修复，导致肺纤维化。

(3)肺脏代谢物失活异常，如胺碘酮通过激活蛋白C和释放氧自由基，破坏溶酶体膜；诱导激活caspase通路导致肺泡上皮细胞凋亡；诱发磷脂代谢异常，引起肺泡巨噬细胞内磷脂沉积。

2．免疫介导的肺损伤：

少数人群接触某种特定的药物时，可能出现免疫介导的肺损伤，与下列多种因素有关，包括分子的化学结构、遗传因素、环境因素，以及药物本身的剂量、持续时间、暴露频率、给药途径，以及药物相互作用。不同类型的变态反应均参与药物过敏引起的DILD，其中T细胞介导的变态反应较为常见，也可以出现EP，以及免疫复合物介导的经典补体途径激活。T细胞可能通过多种机制对药物进行识别，介导药物的超敏反应。

四、临床诊断较为困难

诊断DILD有以下要点：

首先要有用药史，确定该种药物的使用与DILD发病具有明确的相关性；

临床、影像和(或)组织病理表现，是该种药物曾经出现并报道过的；

除外其他的肺脏疾病，如肺部感染、肺部肿瘤、结缔组织病相关性ILD、肺水肿等；

停用疑似药后肺脏疾病减轻；

再次用药后肺脏损害重新出现。

根据上述诊断标准，只有少数病例完全符合DILD诊断标准。

高度怀疑引起DILD的药物，停药后通常不会再次使用；大多数情况下，多种治疗药物联用，难以区分引起DILD的药物；有时DILD与其他肺脏疾病鉴别诊断有困难。因此，DILD通常是很可能或可能的病例。

临床缺乏识别细胞毒性肺损伤的特异性检查。体外的药物淋巴细胞刺激实验(DLST)或白细胞迁移实验(LMT)，有助于检测出药物致敏的T细胞，但是无法确定致敏的T细胞是否会致病，这些检查与DILD发病的相关性尚不明确。药物激发试验(DPT)是指疑似诱发DILD的药物，停药后再次使用，观察其毒性作用。DPT涉及患者的用药安全，可能导致不可逆的损伤，只有DILD的疑似药物是患者治疗所必需的用药，没有其他替代药物，或没有药物引起该副作用的报道时，可以采取DPT确定药物与肺损伤的相关性。

总之，不同种类药物引起的DILD具有异质性。及时停药，大多数DILD是可逆的，或疾病不再进展。如果病情严重，可以根据肺组织病理特征应用糖皮质激素。疑似药物一般不提倡试验性再次给药，以免造成肺脏进一步损害。随着新药的问世，引起DILD的药物种类将不断增加。应用互联网技术对DILD病例进行登记注册，有利于不断认识DILD致病的药物种类和临床类型。

引用: 叶俏. 识别药物所致间质性肺疾病 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2017,40 (10): 723-725.

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