正确认识高耐药时代肺炎的诊治

根据国内外指南，社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)的临床诊断似乎并不困难，几条标准相加符合要求即可，其病原学诊断也有不少方法；临床治疗也是经验性或针对性选择抗感染药物，若出现高耐药菌，则选择可能有效的药物组合或超说明书用药。但实际情况并非如此，试验条件下CAP的病原学诊断率也仅为53.1%；而尸检结果证实临床诊断VAP符合率约为69%；再加上定植菌、污染菌等问题，平时病原学诊断的准确率更是可想而知。大家经常听到这样的抱怨：我们严格按指南做了，该请的顶尖专家都请到了，能用的抗菌药物也都用了，还是无效，怎么办？目前快餐式的"循证医学"证据及其以此为基础的层出不穷、不断更新的诊疗指南的价值似乎有限。

一、肺炎的诊断不应是几条标准的相加，而是系列变化的有机组合

肺炎的基本表现包括：咳嗽、咳痰为代表的呼吸道症状，发热、白细胞变化、C反应蛋白(CRP)升高等为代表的全身性变化，影像学显示的肺部浸润影，呼吸道分泌物查到的病原学微生物；这些表现在肺炎诊断中均缺乏特异性。比如大、中气道感染或受理化刺激后更容易咳嗽、咳痰。在无肺炎的情况下，大多数急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或气管插管患者有发热、白细胞变化，痰中也容易分离到细菌。发热、白细胞升高等可由任何释放白细胞介素(IL)－1、IL－6、肿瘤坏死因子(TNF)－α和γ干扰素的病理状态引起。机械通气所致肺损伤、肺水肿，肺梗死、肺不张、心源性肺水肿、隐源性机化性肺炎以及胸腔病灶导致影像学改变的机会皆较大。若根据指南将上述表现组合，符合CAP或VAP诊断标准时，即使有病原学依据，也可能有较大误差，故需进行合理的生理学和生物学分析判断：(1)是否为肺炎或肺炎与肺内非感染性病灶、肺外疾病等同时存在？(2)肺炎是否为分离到的病原体感染所致？比如免疫功能较好的患者出现肺内弥漫性病灶，呼吸道分泌物为泛耐药不动杆菌，即使浓度很高，因其致病力低，也难以导致明显的肺部病变，为定植菌的可能性更大；(3)若有持续较长时间的人机对抗，则跨肺压、切变力过度增大导致肺损伤的机会最大；(4)若感染、非感染并存，还需要分析哪种情况是病情恶化的主要原因以及疾病的动态变化。

二、适当的炎症反应是清除病原体的重要途径

抗感染药物是清除病原体的一个方面，但不能忽视机体自身固有免疫应答和炎症反应的重要作用。炎症是机体复杂而高度调控的过程，若病原体触发时，炎症反应是固有免疫的一部分，参与机体的免疫应答。固有免疫是机体在长期进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，是机体抵御病原体感染的第一道屏障。固有免疫细胞通过模式识别受体直接识别病原体及其产物而被激活，释放大量趋化因子，招募各类炎症细胞至感染部位，引起局部炎症反应，有效杀灭病原体。因此，人体时刻暴露在多种病原体中，但极少感染，即使感染也多自愈，如肺炎链球菌感染所致大叶性肺炎的自然病程为1～2周，大多数病毒感染的自然病程约1周。在免疫抑制患者，基本固有免疫功能被削弱，炎症反应清除病原体的作用尤为重要。因此维持和保护适当炎症反应是抗感染治疗的核心之一，但被国内外指南严重忽视。

三、肺泡－支气管－气管引流是肺炎治疗的核心

引流应始终受到重视，尤其是在VAP、HAP患者，但也常被指南所忽视。一般认为充分咳痰或吸痰可以保障气管引流，但患者更多是肺泡和细支气管内的感染，单纯吸痰或咳痰作用有限；而肺泡、支气管、气管的全程引流，尤其是肺泡引流更值得重视和期待。

1．大潮气量呼吸或通气：

除非是重症肺实质病变或气道阻塞性疾病，多数患者，如颅内疾病、神经－肌肉疾病、外科手术后患者，自主呼吸常被大部分或全部取代，膈肌的代偿作用显著减弱或消失，容易发生重力依赖性肺泡萎陷，肺泡引流不畅；伴随局部低氧和反射性肺血管收缩，肺血流量减少，局部抗菌药物浓度降低。这是感染发生和难以治愈的主要诱发因素。需大潮气量、慢频率呼吸或通气，并间断叹气样呼吸或高压力通气，以保障陷闭肺泡的充分开放，促进分泌物进入小气道。陷闭肺泡开放将伴随肺血管舒张，肺血流量增加，局部抗菌药物浓度升高、作用增强，还可增强表面活性物质排出肺泡分泌物的作用。我们的研究结果也显示，大潮气量通气对VAP的治疗起关键作用。在维持适当氧合的情况下，降低吸入气氧浓度(FiO₂)，维持适当肺泡氮浓度；尽可能发挥自主呼吸作用，保障适当的膈肌张力和收缩力是维持肺泡开放和改善其引流的重要手段。

2．气管引流：

包括主动引流和被动引流二种基本方式，前者以咳嗽为主要手段，后者以吸痰为主要措施。在VAP患者，尽管以吸痰为主，但促进自主咳痰能力的恢复至关重要。咳嗽是一种反射活动，其中效应器比较复杂。改善咳痰除常规雾化、拍背方法外，需针对性提高咳嗽效率，包括：(1)咳嗽前准备：因导管刺激、气喘、创口疼痛等原因，患者不愿意进行深呼吸和咳嗽，故应讲清道理，取得配合，咳嗽前休息数分钟。(2)咳嗽过程：在采取手按导管或创口等保护性措施的情况下，让患者按要求完成咳嗽；可咳嗽1、2次，但避免多次；充分休息后再进行下次咳嗽。(3)机械通气患者：患者常不能有效咳嗽，需注意降低气道阻力，保护声门功能；间断进行高压力通气，以产生较高吸气流量和较大潮气量，从而有效和安全地刺激咳嗽感受器、提高肺容积和呼气流量，改善咳嗽的效率和能力，同时也改善肺泡引流。

3．支气管引流：

支气管黏膜纤毛系统的主要功能是将分泌物运输至气管，气道上皮、纤毛和黏液毯结构和功能异常，杯状细胞和腺体高分泌，管壁的破坏、水肿、平滑肌痉挛皆容易导致引流不畅；肺实质弹力纤维网是维持周围气道开放的主要成分，一旦破坏，也易发生气道陷闭和引流不畅。引流的核心是降低气道阻力，改善纤毛运动，而间断高压力通气产生的高速气流有助于改善纤毛运动和分泌物引流；β₂受体激动剂可同时扩张气道和改善纤毛摆动，对有气道阻塞或高危患者价值更高；有慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、心胸外科手术或创伤较大的手术患者，还需应用糖皮质激素(激素)；持续气道正压/呼气末气道正压(CPAP/PEEP)则可有效对抗气道陷闭，不仅改善通气和呼吸肌疲劳，也同时改善支气管引流。支气管引流还有承上启下作用，促进肺泡和气管的引流。

四、正确认识重症肺炎的局部病理和功能变化以及全身应激反应是个体化治疗的关键

1．炎症反应早期：

病原体入侵，患者固有免疫系统作用有限，局部炎症反应开始，应充分保护和利用炎症反应清除病原体；在迅速采集标本送检病原体的同时，及早选择可能有效的抗感染药物。

2．急性加重期：

肺胞腔、间质积聚大量炎症细胞和炎症介质，具有强大的清除病原体能力，极少继发二重感染，但可能严重损伤肺实质；全身炎症和应激反应剧烈，神经内分泌轴高度兴奋，机体脏器功能的调节失常，并成高分解代谢状态，此阶段应根据病情适当给予呼吸支持治疗，适时应用激素，避免过多抗菌药物长时间或联合使用，并注意合理调节营养支持、维持内环境稳定和改善组织供氧。

3．缓解期：

机体合成代谢增强，易出现低蛋白血症及各种营养素的缺乏；全身应激反应解除，进入相对"衰竭期"，免疫反应和炎症反应均受抑制，易合并耐药细菌或真菌感染，应在充分补充能量、蛋白质的基础上，维持内环境稳定，及早停用激素。上述局部、全身病理和病理生理变化及应激反应在重症肺炎的发生、发展、转归及相应的处理中发挥重要作用，应合理评价、正确处理。

五、激素的应用

从上述分析可知，重症肺炎患者是否应用激素是伪命题，何时应用及如何应用才是关键。在急性加重期，炎症细胞激活和炎症介质释放，是清除细胞内外的病原体重要机制；但随着病情加重，为避免炎症反应失控导致更严重后果，激素应用自然成为一种选择。在重症间质性肺炎(实质是肺内型ARDS，更常见于病毒感染)，由于存在肺泡细胞或肺泡毛细血管膜的损伤，失去细胞的屏障作用，表面活性物质的作用也显著削弱，即使病原体清除，炎症性损伤仍持续进行；若炎症反应失控，则病变进展更为迅速，此时激素应用将成为必然。氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松等短效、中效、长效制剂皆可应用，只要达到等效抗炎剂量就可发挥相同抗炎效应，但应用方法并无统一标准，原则是大剂量、短疗程；并保障首剂有效发挥效应，且24 h能维持其抗炎作用。以甲泼尼龙为例，我们的经验是：80～320 mg/d，分2～4次应用，首剂加倍；具体应用时机是面罩吸氧(FiO₂约相当于60%)时，动脉血氧饱和度(SaO₂)≤95%；若病情严重度达不到该水平，则肺炎发生时间超过1周也可应用，激素用量也自然下降，甲泼尼龙<40 mg/d；一般维持3 d，病情明显改善(若选择单一的生物标志物，则CRP明显下降是较好的指征)后1～2 d迅速减量1/3～1/2，约7～10 d停药，这与进入缓解期的时间一致；当然有部分患者出现肺间质纤维化，可减量至约8 mg/d，既能改善肺纤维化，又不至于对免疫功能有明显影响。若为单纯多叶段大叶性肺炎，肺泡细胞或肺泡毛细血管膜结构完整，一旦病原体清除，病情多明显改善，不一定应用激素；若短期应用低剂量激素，如甲泼尼龙20 mg/d(3～5 d)则可能有助于疾病好转。

六、改善重症患者的一般状况和组织氧供是治疗的基础

1．维持动脉血氧运输量(DaO₂)：

DaO₂＝SaO₂×Hb×CO(Hb：血红蛋白浓度；CO：心排血量)，因此维持适当DaO₂的方法包括维持适当氧合、适当Hb、适当血容量和适当CO。PaO₂稍高于60 mmHg即可维持有效SaO₂；Hb以90～140 g/L为宜，Hb过低动脉血氧含量下降，过高则增加血循环阻力。血容量的维持取决于胶体渗透压、晶体渗透压和水的综合作用，其中主要取决于前者。白蛋白是产生血浆胶体渗透压的主要成分，重症感染不仅分解代谢显著增强，也存在白蛋白迅速、严重的渗出，因此疾病初期不宜补充或大量补充白蛋白，否则将导致大量分解代谢产物产生，加重肝、肾等脏器的负担；白蛋白在损伤部位过度渗出将加重组织水肿，故应注意掌握补充的时机，一般白蛋白<30 g/L需补充；同时根据血钠、血氯水平综合处理，这与内环境的调节是一致的。在上述基础上根据情况应用强心药物或其他手段，保障适当的CO。

2．改善微循环：

正常微血管结构、适当循环血流量和凝血功能是维持微循环正常的基本因素，尤其是血容量的充足可有效"冲洗"微循环，必要时适当抗凝治疗，以低分子肝素为主；还要注意上述综合处理。

3．改善组织对氧的利用：

核心是在改善DaO₂和微循环的基础上改善内环境，保障充足的能量供应，及早发现和处理反应性高血糖，维持足够水溶性维生素和适当电解质水平，特别注意防治低血钾和低血镁，尽可能避免碱血症。在机体代谢过度亢进的情况下，还应注意降低机体的代谢，如降温、应用镇静－肌松剂抑制过强自主呼吸。

七、小结

肺炎的诊治指南有一定指导作用，经验性抗微生物治疗仍是肺炎的重要治疗手段，但应尽可能避免单纯将几个表现相加进行诊断，而应进行合适的生理学和生物学分析；适度炎症反应能有效清除病原体，改善呼吸系统的全程引流应该成为重要的治疗手段，在重症患者改善组织供氧是治疗的核心。

引用: 朱蕾. 正确认识高耐药时代肺炎的诊治 [J] . 中华医学杂志,2018,98 (12): 883-885.

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