脓毒症患者的液体复苏：最新见解（译文）
摘要：
静脉液体（IV）复苏是脓毒症休克初期复苏的关键组成部分，国际共识指南建议至少给予30mL/kg等渗晶体液。其原理是恢复循环容量并优化每搏量。众所周知，支持这一策略的高质量证据很少，大多数研究都是观察性或回顾性的。在过去十年中，有证据表明，在ICU已经接受初步复苏的脓毒症休克患者中，大量的液体正平衡与更糟糕的结果相关。在低收入国家进行的随机试验发现，作为初始复苏的一部分，给予更多的液体，脓毒症和低灌注患者的死亡率增加，然而，将这些发现转化为其他情况是不可能的。这种不确定性导致了实践中的变化，一些人主张更保守的液体策略，加上早期引入血管加压剂以支持血流动力学。这个问题是几个正在进行的临床试验的主题。本文总结了脓毒症休克中静脉输液复苏的证据现状，并针对我们对这一重要领域不断发展的理解，为从业者提供了指导。
关键词：休克，脓毒症，液体治疗，重症护理
引言
静脉液体（IV）复苏在19世纪30年代霍乱爆发期间首次被描述，并在20世纪早期被采用为常规实践。尽管它们在常规临床治疗中广泛使用，但直到最近，才开始在一系列临床疾病中系统地评估IV液体的安全性和有效性。已经解决的具体问题是晶体溶液与白蛋白的使用、合成淀粉溶液的安全性，以及将0.9%氯化钠的使用与所谓的“平衡”等渗晶体流体进行比较。
脓毒症是一个重大的全球健康问题，每年估计有4900万起事件、病例和1100万例相关死亡。脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，而脓毒症休克是脓毒症的一个分型，与单纯败血症相比，其中特别严重的循环、细胞代谢异常与更高的死亡率风险相关。临床上，脓毒性休克被认为是在充分的液体复苏后，仍需血管升压药维持平均动脉血压（MAP）≥65mmHg，且乳酸升高>2mmol/L。拯救脓毒症运动指南的最新版本建议，如果在治疗的前3小时内静脉输注晶液体，应为30mL/kg，尽管这是基于低质量证据的“弱”建议。在急性疾病过程中，将脓毒症休克的液体管理的分成不同阶段是有用的。例如，将其特征描述为复苏、优化、稳定和降阶梯阶段四个部分组成。
液体复苏的生理学原理
在脓毒症休克中进行液体输注的基本原理是恢复循环血容量并优化心输出量。作为脓毒症相关全身炎症反应的一部分，由于口服液体摄入减少、呼吸道和胃肠道损失以及毛细血管渗漏导致的外渗，可能会导致低血容量。根据Frank Starling原理，增加前负荷会使每搏量增加，尽管脓毒症相关的心肌功能障碍会改变这种关系。液体反应性（FR）定义为循环对液体输注的反应，表现为每搏量增加15%，尽管只有大约50%的脓毒症休克患者可以证明存在反应性。除了临床检查（包括脉搏、呼吸、血压、精神状态、外周灌注）外，最好使用动态技术，如：超声心动图，脉压变异性或无创心输出量监测与被动抬腿（PLR）或输液相结合。静态指标，如：中心静脉压（CVP）与FR无关。虽然评估液体反应性的最佳方法仍存在争议，但有证据表明，该方法可减少液体正平衡，减少呼吸和肾衰竭，尽管对死亡率的影响尚不清楚。重要的是要认识到静脉输液的血流动力学效应通常是不会持续的。
对静脉液体复苏有益的证据
Rivers于2001年进行的一项具有里程碑意义的试验表明，在一项针对脓毒症休克患者的单中心研究中，通过一系列治疗措施（包括以中心静脉氧合为复苏目标的静脉输液复苏），绝对死亡率降低了16%。十年后，ProCESS、PROMISE和ARISE试验发现，Rivers早期目标导向治疗方案和常规治疗的死亡率没有差异。然而，干预组和常规治疗组的死亡率与Rivers试验中的干预组相似或低于干预组，静脉输液量也相似，平均而言，在三次试验的前6小时内给药3.7L至5L。因此，静脉输液复苏已被纳入常规。尽管这与死亡率随时间的推移而降低有关，但这与其他因素无法分开，如及时评估、抗生素、感染源控制和经验丰富的临床医生的管理。
在一项对1866名脓毒症休克患者的观察性研究中，30mL/kg静脉输液可降低风险校正死亡率。在一项来自美国的大型单中心回顾性分析中，未能在3小时内达到30mL/kg静脉输液量与死亡率增加相关。另一项回顾性研究发现，在校正混杂变量后，较大的初始静脉输液量与生存率相关。一项对5072名接受脓毒症治疗的患者进行倾向匹配分析，发现延迟输液与死亡率增加之间存在关联。一项基于单中心ICU的研究发现，较低的死亡率与更快完成初始30mL/kg静脉输液有关。有充血性心力衰竭病史的脓毒症患者也有类似的发现。相反，一项多中心回顾性分析没有发现死亡率与12小时内完成液体输注的时间之间的关联，尽管包括12至24小时内完成液体输注的患者时，发现了一个小的影响。澳大利亚一项针对急诊科感染患者的研究发现，在最初24小时内大量静脉输液与降低住院死亡率之间存在关联，而中国的一项观察性研究发现，与接受20mL/kg和30mL/kg静脉输液的患者相比，接受20-30mL /kg初始静脉输液的脓毒症休克患者死亡率最低。
血管升压剂治疗及其与液体复苏的关系
在脓毒症的血流动力学复苏中，血管加压剂的启动时间与静脉输液量密切相关。早期启动血管加压剂（如去甲肾上腺素）可降低死亡率，并减少治疗前6小时内接受的液体量。在一项随机、双盲安慰剂对照试验中，开始使用去甲肾上腺素可使更高比例的患者在6小时内实现休克缓解，但两组之间的液体量没有差异。除了作为外周血管收缩剂的作用外，去甲肾上腺素还增加了心脏前负荷和每搏量，可能通过减少全身静脉容量有效地输送“液体”。
静脉输液治疗脓毒症的危害的证据
许多观察性研究发现，液体正平衡是脓毒症休克患者预后恶化的独立预测因素。对25513名脓毒症患者的数据库分析发现，当最初24小时的液体量大于6升时，死亡率超过了预期，每增加一升，死亡率就增加2.3%。不过，每升至5L的死亡率也有小幅度但显著的下降，下降0.7%。一项对2051例脓毒症和/或急性呼吸窘迫综合征患者的系统回顾及荟萃分析发现，ICU中的保守输液或解除复苏策略可使得非机械通气天数增加，ICU住院时间缩短，但死亡率无差异，这些数据对初始血流动力学复苏中静脉输液的使用几乎没有指导意义。
相比之下，2011年发表的扩容作为支持疗法（FEAST）试验是我们理解静脉输液复苏在脓毒症中作用的关键时刻。该试验在乌干达、坦桑尼亚和肯尼亚的6个中心对感染和灌注不足的儿童（中位年龄2岁）进行，旨在比较0.9%生理盐水和5%白蛋白溶液的初始液体复苏效果。由于液体复苏不是在这种情况下疑似脓毒症儿童的标准，因此试验还包括一个未接受初始复苏液体的对照组。在计划的3600名参与者中，由于两个液体组的死亡率过高，85%的参与者被登记后，试验提前停止。随机分组后48小时，白蛋白输注组、生理盐水输注组和无液组的主要死亡率分别为10.6%、10.5%和7.6%。液体输注组的这种额外死亡率信号持续到4周。这项试验是在资源匮乏的环境中进行的，获得重症护理干预的机会有限，许多参与者患有贫血，57%患有疟疾。与预期相反，随后的一项分析发现，液体输注组的死亡率过高是由血流动力学崩溃引起的，而不是静脉输液引起的神经或呼吸并发症。
在一项关于内毒素血症绵羊的临床前研究中，进一步探讨了液体输注加剧休克的现象。麻醉后的绵羊静脉注射脂多糖，直到出现低血压，然后随机接受0.9%盐水注射或开始输注去甲肾上腺素以恢复目标MAP。当液体组最初有反应时，所有随后都需要开始使用去甲肾上腺素。4小时后，液体输注组维持目标MAP所需的去甲肾上腺素剂量继续逐渐增加，超过无液组所需的剂量，直到实验结束时的12小时。
在赞比亚一家医院急诊科（ED）就诊的212名感染和低血压的成年人的试验中，进一步证明了液体危害，他们被随机分配到一项协议复苏策略中，该策略涉及强制液体输注，而不是由临床医生自行决定的常规治疗。在最初6小时内接受3.5L静脉输液的协议复苏组的住院死亡率为48%，而同期接受2.0L静脉输液治疗的普通护理组为33%（相对风险1.46，95%可信区间1.03–2.05，p=0.03）。与FEAST试验一样，人口特征和卫生系统资源的重大差异使得将这些发现转化为高收入国家，存在问题。
静脉输液如何加剧器官衰竭和休克的假设机制包括关键器官（如心脏、肾脏、肺和肠道）水肿、反射性血管扩张、利钠肽释放、从关闭的毛细血管床中冲洗富含细胞因子的血液以及内皮糖萼脱落加重。
限制静脉输液会有更好的结果吗？
几项研究调查了在脓毒性休克的情况下限制静脉输液是否会导致更好的结果。对涉及637名参与者的9项试验进行的系统审查发现，两种液体复苏方案之间的死亡率没有显著差异。在9项试验中，8项试验涉及ICU的脓毒性休克患者，而1项试验将患者纳入急诊科。最大的试验有151名参与者，试验中存在较高的偏倚风险。结论是，目前支持成人脓毒症液体治疗决策的证据质量较低。
最近，一项多中心随机的脓毒性休克液体治疗保守与自由方法（CLASSIC）试验对比了已接受初始静脉液体复苏的ICU脓毒性休克患者中，限制液体治疗和常规治疗的差异。随机分组前静脉输液的中位容量约为3L，限制性输液组在ICU中给液中位数为1798mL（IQR 500–4366mL），与之对比的中位数为3811mL（IQR1861–6762mL）。90天死亡率的主要结果在限制性液体组中为42.3%，在常规治疗组中为42.1%（相对风险1.00，95%CI 0.89–1.13，p=0.96）。严重不良事件发生率没有差异。值得注意的是，在预先计划的亚组分析中，随机化前接受>30mL/kg的患者倾向于限制性方案，而接受<30mL/kg的患者倾向于常规治疗方案，但不符合异质性的统计阈值；因此，不排除零效应。
CLASSIC证明，在脓毒性休克入住ICU的患者中，不会受益于液体限制方案，也不会造成伤害。CLASSIC的所有参与者都接受了初始液体复苏，并在随机分组时使用了血管加压药，因此，这项试验没有解决初始血流动力学复苏中的液体容量问题，也没有解决开始使用血管加压药的最佳时机问题。其他一些试验正在处理这一特定方面。最近，美国的Crystalloid Liberal或Vasopressors Early in Sepsis（CLOVERS）试验（ClinicalTrials.gov NCT03434028）已停止招募，等待结果。澳大利亚脓毒症复苏评估：急诊科脓毒症中的液体或血管加压剂（ARISE Fluids）（ClinicalTrials.gov NCT04569942）和英国的脓毒症早期血管加压剂评估（EVIS）（Clinical Trials.govNCT05179499）目前正在进行中。
总结
过去十年中出现的证据导致了对静脉液体复苏在脓毒性休克血流动力学不稳定管理中的作用的重新评估。尽管观察性研究发现静脉液体复苏既有益处也有危害，但缺乏高质量的证据来指导实践。区分最初的血流动力学复苏和持续的液体管理是很重要的。拯救脓毒症运动最近将其初始给予30mL/kg晶体液的推荐降级为一项建议。从大量初始输液到早期应用血管加压药的液体限制策略，在实践中存在差异。认识到脓毒症的临床异质性，医生们越来越关注于根据液体反应性的评估，通过更明智地静脉输液，为患者定制个体化复苏。尽管对临床结果的影响尚不清楚，但这种方法可能会导致液体输注的总体减少。
重要的是，临床医生要意识到，在静脉输液的相对益处/危害方面，尤其是在复苏的初始阶段，仍然保持对等。值得注意的是，尽管有观察性研究和较小的试验支持这种方法，但在接受择期腹部大手术的患者中进行的一项大型多中心液体限制策略试验表明，这种方法的效果较差。目前，几项大型随机试验正在研究脓毒性休克的不同血流动力学复苏方案，预计这些试验将弥补目前的证据差距，使患者和临床医生受益。
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