肺磨玻璃结节的影像学诊断及临床处理策略

肺癌是世界范围内发病率和致死率最高的癌症。中国国家癌症中心2019年最新公布的数据显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，因肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位。由于发病隐匿，约70%的肺癌患者确诊时已处于病程中晚期，IIIA-Ⅳ期患者5年生存率仅2%~26%，但早期肺癌患者的5年生存率可达70%以上，因此，早期诊断、早期治疗成为提高肺癌生存期的最重要措施。

随着低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography，LDCT）的普及和人工智能的介入，大量肺结节被偶然发现，肺癌尤其是早期肺癌的检出率也明显提高。1993年启动的早期肺癌行动计划研究发现在肺癌高危人群中CT肺结节、恶性结节及Ⅰ期肺癌检出率明显高于X线检查（23.0%比7.0%，2.7%比0.7%和2.3%比0.4%）。2011年，美国国家肺癌筛查试验也证实针对肺癌高危人群LDCT较X线肺结节检出率明显上升（24.2%比6.9%），肺癌特异和全因死亡率分别降低20.0%和6.7%。但由于肺结节的低恶性率（恶性结节仅占偶发肺结节的3%~5%）和多数肺癌早期的惰性生物学行为，应用LDCT进行肺癌筛查可能导致良性结节的假阳性诊断、受检者过频繁的辐射暴露以及惰性早癌的过早干预，增加患者身体、心理及经济负担，造成医疗资源浪费。

因此，在建议肺癌高危人群应用高敏感性LDCT进行肺癌筛查的同时，我们有必要引入科学化诊断、系统化评估及个体化管理的概念以增加其准确性。肺结节密度可以提示其恶性风险，研究证实实性结节恶性概率仅为磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）的1/5，GGN（尤其是直径≤10 mm、缺乏影像特征的小结节）应作为此诊断管理的重点。本综述通过分析GGN影像学特征、病理学基础及生物学行为，总结了GGN的影像诊断标准，通过回顾对比肺结节诊治中国专家共识（2018年版）（简称中国共识）、弗莱施纳学会、肺部影像报告和数据系统、美国国立综合癌症网络和英国胸科协会，初步归纳GGN结节的临床处理策略。

一、GGN的影像特征及病理基础

1．GGN的定义和临床意义：

GGN在影像学上被定义为密度增高但不足以掩盖经过其的支气管血管束的肺内结节，病灶边界清楚或不清。正常肺部CT表现为黑色气腔内空气背景和点状或条状高密度血管影。当气腔被填充或受压、空气量减少时，肺不透明性增加，表现为结节状甚至团块状高密度影，在GGN中，空气量仅部分减少，达不到完全实变的程度。值得一提的是，GGN是一种涉及不同病理变化的非特异的影像学表现，是肺泡壁内的细胞或液体增加产生的影像学变化，病变可以发生在肺泡，也可能源自周围间质。除了提示恶性疾病之外，GGN可以出现在肺部感染、肺水肿、肺出血或间质性疾病。因此，在GGN的诊断中，需要详细记录患者病史、症状和阳性体征，作为影像学诊断的重要补充证据。

2．GGN的影像学分类：

GGN在影像学上分为两类：纯磨玻璃结节（pure GGN，pGGN）和混合磨玻璃结节（mixed GGN，mGGN），见图1。pGGN表现为边缘清楚的均匀的半透明密度影，mGGN又称部分实性结节（non-solid nodule），为磨玻璃样病灶伴中央结节状、条状、片状、带状致密影，实性在纵隔窗可见或不可见。恶性mGGN的实性部分在组织学上具有侵袭性，而磨玻璃区域被认为是惰性原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），因此，GGN出现实性成分是恶性肿瘤的可靠指征，研究显示pGGN和mGGN恶性概率分别为18%和64%，基于结节中实性成分的比例，即C/T比率（solidarity/tumor ratio），可预测恶性结节的侵袭性。

3、非良性GGN的进展：

根据世界卫生组织（WHO）最新发布的分类方法，非良性GGN可以是癌前病变，如非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma insitu，AIS），也可能为恶性肿瘤如微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。一般认为，肺腺癌的发生发展是渐进性的，IAC多由癌前病变逐步进展而来。AAH的病理学改变为肺泡壁和呼吸性细支气管内的非典型Ⅱ型肺泡细胞或Clara细胞的局灶性增生；CT上主要表现为直径≤ 5 mm的圆形或类圆形均匀的纯磨玻璃影，无实性成分，边缘无毛刺，无胸膜牵拉，多位于肺外周。AIS病灶内的肿瘤细胞沿肺泡壁附壁式生长，细胞多为非黏液型，细胞核无明显异型性，无间质或胸膜的浸润；影像多为纯磨玻璃影，密度较AAH稍高，直径多>5 mm，常位于外周。MIA病理上表现为肿瘤细胞沿肺泡壁附壁生长伴有肺泡塌陷、弹性纤维增生和网状结构断裂，可浸润周围间质，影像学上表现为直径≤3 cm、间质内浸润灶≤5 mm的mGGN，周围有肿瘤微血管，可见短毛刺征、空泡征或细支气管充气征。AIS和MIA在穿刺活检的组织或细胞学标本中不能诊断，由于小标本组织不能反映整个病灶的全貌，需结合CT特征对整个肿瘤进行评估，判断病灶的侵袭性。IAC实体成分短径>5 mm，CT上结节多分叶，可侵犯邻近胸膜形成胸膜凹陷征，根据结节生长模式分为：贴壁型、腺癌型、乳头型、微乳头型和实体型，贴壁型腺癌预后最好，乳头型和腺泡型预后其次，微乳头和实体型腺癌预后最差。

二、GGN结节的系统化评价与随访监测

一项中位随访时间达59个月的随访研究显示，90%的GGN没有生长，直径增大的结节几乎均呈惰性，生长缓慢、无转移，肺内长成一个包含10⁸个肿瘤细胞的5 mm肺癌往往需要5~10年，见图2。恶性pGGN任何时间接受手术切除治疗，治愈率均可达100%，早期手术不会获益，因此有学者提出用上皮来源惰性病变替换原位腺癌的概念，为避免过度治疗，我们需要针对GGN的图像采集、后处理、数据测量及随访等建立评估处理策略。

1．各指南均推荐肺癌高危人群进行年度LDCT筛查：

2014年美国放射学院（American college of radiology，ACR）发表了肺部影像报告和数据系统，建议吸烟>30包年，无妨碍有效治疗（手术或立体定位放疗）的伴随疾患，无绝对禁忌证，且具备危险因素的高危人群采用CT筛查肺癌，系统使用结构式报告范化结节影像特征。

NCCN肺癌筛查（2019.V2）临床实践指南供临床肿瘤医师参考，高危人群的纳入标准为：

（1）55~74岁，正在吸烟或者戒烟少于15年，且吸烟指数大于30包年；

(2）年龄大于50岁，吸烟指数大于20包年，且同时合并其他一至多项高危因素。

参考国外指南，结合我国经济、环境以及吸烟与肺癌发病等情况，中国共识建议将我国肺癌高危人群定义为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者：

（1）吸烟≥20包年（或400年支），或曾经吸烟≥20包年（或400年支），戒烟时间<15年；

（2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；

（3）合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；

（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。

2．CT图像采集及GGN测量：

弗莱施纳学会2017年发布最新版肺小结节指南被推荐用于门诊或住院CT检查中偶发肺结节的影像诊断，为标化CT扫描及结节测量提供参考。指南建议使用低剂量扫描和优化后处理技术，重建层厚小于1.5 mm（我国专家共识建议重建层厚为1 mm），在深吸气后屏气采集图像；直径>3 mm且<10 mm的GGN结节需要记录结节长、短轴直径平均值，大结节需要分别记录其长、短轴的直径，所有实性成分>3 mm的mGGN结节需要测量实性成分的最长径，在实际操作中长、短径的测量应在同一层面进行，对于有毛刺的结节不建议测量直径包含毛刺部分；后续随访CT要求每次扫描使用相近的参数、显示视野、重建方法，阅片应在薄层图像上将本次图像与最近一次及最早一次的进行对比。

3．GGN的随访处理策略：

GGN恶性概率与结节大小正相关，且与结节内有无实性成分相关，因此各指南均以此作为GGN随访处理策略的制定依据：

（1）单发pGGN，直径≤5 mm：中国共识建议6个月影像随访，随后胸部CT年度随访；NCCN指南建议年度随访；弗莱施纳学会指南以6 mm作为界定，平均直径<6 mm的pGGN无需常规随访。

（2）单发pGGN，直径>5 mm：中国共识建议3个月影像随访，如无变化年度常规随访，如直径超过10 mm非手术活检和（或）手术切除；NCCN指南建议3个月、1年、2年、3年共复查4次CT；弗莱施纳学会指南建议结节直径≥6~8 mm（≥100 mm²）时6~12个月后复查CT，如持续存在，5年内每2年查CT。

（3）单发mGGN：

①中国共识仅依据结节大小，建议直径≤8 mm者3、6、12和24个月影像随访，如无变化随后转为常规年度随访；直径>8 mm者3个月影像随访，适当考虑经验性抗菌治疗，若结节持续存在，随后建议使用PET（实性成分>8 mm时）、非手术活检和（或）手术切除进一步评估。

②NCCN指南建议新发结节<5 mm者每年随访1次；结节直径超过5 mm但实性成分<8 mm者可3~6个月内复查，如无变化后年度复查；结节实性成分直径超过8 mm者高度怀疑恶性，考虑增强CT或PET/CT检查，短期随访复查或进入手术治疗。

③弗莱施纳学会指南建议结节<6 mm时无需常规随访；结节≥6 mm时3~6个月复查，如病灶不变或实性成分<6 mm，5年内每年查CT，实性成分≥6 mm的结节高度怀疑恶性，需进一步检查，结节增大或实性成分增加考虑临床干预。

（4）对于多发肺结节建议每个结节单独评估，至少1个病变直径>5 mm但<10 mm者首次检查后3个月再行CT随访，如无变化，其后至少3年内每年1次CT随访，如果发现病灶变化，应调整随访周期。除非有组织病理学证实转移，否则不可否定根治性治疗。

4．非良性GGN恶性概率评估：

由于体积较小，GGN多缺乏分叶毛刺、胸膜凹陷等典型恶性特征，与周围支气管、血管关系尚不明确，故常通过随访中结节的变化判别良恶性。国内共识认为结节出现以下改变时可考虑为恶性：

（1）直径增大，倍增时间符合肿瘤生长规律（GGN平均倍增时间约为2.1~2.9年）；

（2）病灶稳定或增大，并出现实性成分；

（3）病灶缩小，但出现实性成分或其中实性成分增加；

（4）血管生成符合恶性肺结节规律；

（5）出现分叶、毛刺和或胸膜凹陷征。

弗莱施纳学会研究发现<20 mm结节直径测量观察者间的变异度为1.73 mm，因此建议将实性成分平均直径增长2 mm作为磨玻璃结节生长的阈值；肺部影像报告和数据系统将结节增大定义为实性成分平均直径增加≥1.5 mm，但以直径增长≥4 mm作为一项分级标准；NCCN指南建议任何结节或mGGN结节实性部分的最大径增加1.5 mm即可认为该结节进展，见图3。目前早期肺腺癌尚无特异性生物学标志物，但初步研究证实驱动基因（如EGFR，ALK和KRAS等）突变与GGN的发生发展存在关联，基因检测及蛋白组学分析或可成为GGN辅助诊断的可靠依据。

三、GGN的个体化管理

常用指南对肺结节的评估及处理尚无统一共识，在临床应用是仍需影像和临床医生根据本地区人群特点综合判读，建立有效的风险预测模型是实现肺结节个体化管理的主要方法。美国大学胸科医师协会（ACCP）指南推荐经典Mayo模型作为肺癌预测的金标准，评价因素包括年龄、吸烟、肿瘤病史、肺内孤立性结节的最大直径、短毛刺征及结节发生部位，偏重于诊断，为临床医生选择随访、进一步检查或外科转诊等决策提供依据。英国胸科协会指南建议对于直径≥5 mm的持续稳定存在超过3个月的GGN结节采用Brock风险预测模型，预测因子包括结节大小、高龄、肺癌家族史、原发于肺上叶、结节部分实性、结节数量较少和毛刺征，性别和影像可见的肺气肿也作为相关预测因子。如果恶性肿瘤的风险低于10%，影像学随访即可，风险大于10%，则建议考虑创伤性检查确诊。对于小结节而言，Brock模型的AUC值高于Mayo模型。考虑环境与遗传的差别，有必要在现有经典模型的基础上建立适用于国人的新型风险评估模型。

由于胸部CT的普及，GGN的发现率逐年升高，但其中仅少数为恶性，且早期多呈惰性生长。各指南为GGN的诊断和临床处理提供了可靠的循证医学证据，参考GGN的大小、密度及生长情况制定随访方案，结节平均直径较前增长1.5 mm可视为生长，pGGN中出现实性成份或mGGN中实性成份增加提示结节具有侵袭性，可考虑手术干预，基因检测可能为肺结节性质判定提供可靠依据，而肺结节的个体化管理需要针对本地区人群建立风险评估模型。

引用: 鲁璟, 徐海, 郭雯, 等.  肺磨玻璃结节的影像学诊断及临床处理策略 [J] . 中华健康管理学杂志,2019,13 (2): 170-174.

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