抗反转录病毒药物引起体重增加的机制及应对措施
抗反转录病毒药物引起体重增加的机制及应对措施
抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）极大地降低了HIV/AIDS的发病率和病死率，使得AIDS成为一种药物治疗可以控制的慢性病。自2014年以来，全世界一直在努力实现联合国艾滋病规划署（the joint united nations programme on HIV/AIDS，UNAIDS）确定的90-90-90防控目标，且最新的联合国政治宣言承诺将在2030年前实现"三个95%"目标。除"能得到确诊、治疗、病毒抑制"这三方面的目标外，越来越多的学者开始关注感染者的第四个"90"指标，即90%以上的感染者ART治疗后具有健康良好生活质量。其中，HIV感染者ART后体重增加及所衍生出的问题，已逐渐成为关注的热点。
HIV感染后，由于免疫功能缺陷、营养代谢紊乱等原因，机体出现各种机会性感染和肿瘤等艾滋相关性疾病和消耗综合征，感染者体重迅速下降。因此，在ART早期，体重增加是机体康复的一个重要表现，预示着HIV感染者免疫力的恢复和生存率的提高。
然而，近年研究发现，对于基线体重正常或较高的患者，在接受ART治疗后，体重会过度增加，甚至出现超重或肥胖，非艾滋相关性疾病（心血管疾病和糖尿病等）的发生风险也随之增加。目前，已经确定的体重增加风险因素包括较低的基线CD4计数、较高的基线HIV-1病毒载量水平、黑人种族和女性。
随着ART进入整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors，INSTIs）时代，关于ART药物对患者体重的影响，尤其是INSTIs和核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），大量证据开始聚集，现将体重增加对患者的影响及其可能的药物机制与应对措施总结如下。
1 体重增加对患者的影响
尽管长期接受ART的HIV感染者得到了很好的病毒学抑制，但其发生高血压、血脂异常等合并症的机会仍显著高于非HIV感染者。美国乔治敦大学的Princy Kumar在2021年反转录病毒和机会感染大会（conference on retroviruses and opportunistic infections，CROI）上报道了一项临床研究，与普通人群相比，接受ART治疗的HIV感染者血脂异常的比例更高（29.4% vs 24.6%），发生血脂异常、高血压、神经精神疾病等3项以上并发症的比例也更高（37.2% vs 31.7%）。
实际上，体重增加导致的肥胖可能是上述并发症发生的重要原因。一项抗HIV病毒药物不良反应（the data collection on adverse events of anti-HIV drugs，D：A：D）研究发现，基线BMI正常的感染者在ART期间，BMI每增加一个单位，发生心血管疾病的风险增加约20%；而无论基线BMI如何，ART期间的BMI每增加一个单位，其发生糖尿病的风险增加约13%。最新研究发现，与非核苷类反转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）方案相比，接受INSTI或蛋白酶抑制剂（protease inhibitors，PIs）方案的初治患者发生糖尿病的风险分别增加了17%、27%，且这一现象与体重增加密切相关。因此，体重过度增加将成为INSTIs时代HIV感染者及医护人员面临的一个新挑战。
2 常用ART药物引起体重增加的可能机制
2.1 INSTIs
与NNRTIs、PIs相比，INSTIs对HIV感染者体重增加的影响更显著。美国的NA-ACCORD研究显示，ART 5年后，PIs、NNRTIs、INSTIs方案的患者体重分别平均增加5.5 kg、3.7 kg、5.9 kg，可见应用INSTIs方案的患者体重增加更明显。近日，在2021年CROI会议上，REPRIEVE研究发现，与非INSTIs相比，应用INSTIs方案的患者肥胖风险高63%、平均腰围粗3.6 cm。
尽管目前的研究提示INSTIs对HIV感染者体重增加的影响相对明显，但其具体机制尚不清楚。有人认为，INSTIs耐受性好、抑制病毒速度快等特性提升了患者体重增加的风险。还有人提出，INSTIs可抑制中枢黑皮质素受体4（melanocortin receptor 4，MC4R）的活性，而MC4R具有控制食欲、调节体脂平衡等作用。但抑制MCR4所需的浓度远高于临床INSTIs暴露的预期浓度。所以这一"INSTIs跨过血脑屏障，通过多种机制抑制MC4R，引起食物摄入和能量消耗失衡，发生肥胖"的假说仍需进一步验证。
此外，不同INSTI对HIV感染者体重增加的影响存在差异。多替拉韦（dolutegravir，DTG）组和比克替拉韦（bictegravir，BIC）组患者体重增加较多，其次是拉替拉韦（raltegravir，RAL)、埃替格韦（elvitegravir，EVG），可能与脂肪细胞内的各药物浓度有关，但其确切机制仍需进一步探讨。
2.2 NRTIs
在NRTIs中，替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide，TAF）与HIV感染者体重增加密切相关。一项来自德国的回顾性队列研究显示，从替诺福韦（TDF）改用为TAF后，无论是否服用其他药物，都有体重快速增加的风险，且在各个方案中患者体重变化趋势具有一致性，这表明TDF转为TAF是HIV感染者体重增加的独立影响因素。另外，也有研究发现，与DTG+拉米夫定（3TC）的两联方案相比，应用DTG+TAF+3TC三联方案的患者BMI增加超过7%。
虽然上述研究表明INSTIs、TAF均与HIV感染者体重增加联系密切，但也有研究认为，目前药物的体重增加是相对而言的，或者是体质恢复的表现。具体而言，尚不知道INSTIs等药物是因为较少的不良反应还是对食欲或代谢的直接影响而导致患者体重的增加。一项关于暴露前预防的研究发现，与安慰剂组相比，TDF组体重增加较少。此外，DISCOVER研究发现，ART 48周后，TAF组体重增加1.1 kg，TDF组无变化。这提示，TDF可能抑制体重，而TAF对体重没有影响。
另外，较老的NRTI，尤其是司他夫定（stavudine，d4T）和齐多夫定（AZT），能够抑制脂肪细胞内线粒体脱氧核糖核酸（mitochondrial DNA，mtDNA）聚合酶-γ，导致皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）中mtDNA缺失、线粒体功能障碍和氧化应激，进而抑制脂肪生成和脂肪细胞分化，促进细胞凋亡、脂肪组织炎症和纤维化，最终导致血脂异常和胰岛素抵抗，引起体重增加，使得非艾滋相关性疾病（心血管疾病和糖尿病等）得发生风险显著增加。
2.3 其他
除INSTIs和NRTIs之外，临床常用的ART药物中，NNRTIs、PIs也会导致不同程度的体重增加，可能与HIV感染者免疫力的恢复有关，但机制尚不明确。
研究发现，PIs与脂肪堆积紧密相关，尤其是茚地那韦（indinavir，Crixiva）、洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/r），可通过合成过量脂肪酸和改变转录酶基因的表达，诱导体重增加以及高脂血症、肝脏脂肪变性的发生。此外，除较新的PIs（如达芦那韦/考比司他（darunavir/cobicistat，DRV/c）、阿扎那韦（atazanavir，ATV）等）外，PIs还与葡萄糖耐量异常有关，它通过影响葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）和β细胞功能，导致胰岛素抵抗，引起不同程度的体重增加。
3 应对措施
2020年国际病病毒学会美国分会（IAS-USA）指南将体重增加列为重要注意事项之一，具体表述总结如下：首先，启动ART通常会导致体重增加，但机制不明。其次，目前的数据不支持因体重问题而改变初始治疗方案，但医生应告知患者体重增加的可能性，并提供关于饮食、运动等方面建议。2019年版的美国DHHS指南也提出，基于某些INSTI和/或TAF的方案比其他ART方案增重更明显，但其临床意义尚不清楚。
2020年欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南提出，体重增加是TAF的代谢性不良反应，同时也是所有INSTIs的不良反应，并建议患者在HIV诊断时、ART开始前及其在每年随访过程中评估BMI。
除上述美国、欧洲指南外，2019年WHO指南表明，基于DTG方案治疗48周后，患者体重可能会增加3~5 kg，尤其在与TAF合用时，使用DTG方案的患者应健康饮食定期锻炼以控制体重。
另外，研究表明，临床医生应关注HIV感染者的体重、血脂等情况，尤其是针对初治患者的监测。与此同时，还应长期观察应用INSTI方案患者的体重变化，谨慎甄别体重增加的原因，并关注是否与非AIDS相关事件的发生相关。
4 问题与展望
HIV感染者体重增加与多种因素相关，具体机制尚不明确。基于某些INSTI和/或TAF的方案比其他ART方案增重更明显，其临床意义尚不清楚。
目前，一些问题尚待解决，例如：INSTI和TAF是相加作用，还是协同作用；体重增加是耐受性更佳的ART后患者正常衰老的表现，还是"恢复健康"后的生活方式改善致食欲增加的结果；改变ART方案不能完全逆转ART相关的脂代谢异常，但其对ART相关体重增加的影响尚不清楚。
因此，亟需前瞻性、随机对照的临床研究，以更好地了解ART过度增重的机理和潜在的治疗选择。虽然各指南对体重监测及其相关参数没有达成共识，但不容忽视的是，肥胖/超重会增加非AIDS相关事件发生的风险。所以，我国临床医护人员可参考国外各指南推荐的处理对策，在诊疗过程中不断地提升对HIV感染者体重管理的关注度。