慢性骨髓炎抗生素应用疗程
慢性骨髓炎抗生素应用疗程
本文就慢性骨髓炎抗生素应用疗程的最新进展作一综述，旨在为骨科医生制定抗生素治疗方案时提供参考。
骨髓炎抗生素治疗的历史
在抗生素问世以前，骨髓炎是一种发病率和病死率很高的外科疾病。手术清创是当时最为有效的治疗手段，但取得的疗效差强人意。随着抗生素、尤其是青霉素的发现，彻底改变了骨髓炎的预后。1941年，Penberthy和Weller首次尝试使用磺胺类药物对儿童急性骨髓炎进行治疗，相比于未使用抗生素时高达13.5%的病死率，其治疗取得了令人欣喜的结果。随后，青霉素的临床应用彻底掀起了抗生素治疗的革命。在1945年至1947年间发表的4篇文献中，共对135例骨髓炎患者进行肌注青霉素治疗，其中62例为慢性骨髓炎，所有患者均无死亡，临床治愈率为82%~100%不等，这极大地改善了骨髓炎的预后。值得注意的是，在这些早期使用抗生素治疗的经验中，短程治疗取得了满意的疗效。到了20世纪60年代，耐青霉素金黄色葡萄球菌广泛流行，人们开始将目光转向新的抗菌药物，如四环素、耐酶青霉素和头孢菌素等。与此同时，可能是出于慢性骨髓炎感染易复发等原因，临床医生在对其进行治疗时往往更倾向于选择更长的疗程。1970年，Waldvogel等对骨髓炎相关问题进行了开创性综述，并通过对62例血源性骨髓炎的治疗经验提出，骨髓炎的抗生素治疗标准为静脉注射大剂量β-内酰胺类药物至少4周，这一建议一直沿用至今。
到了20世纪80年代，广谱氟喹诺酮类药物的出现再一次改变了骨髓炎的抗菌疗法。1987年至1991年发表的3项随机对照试验表明：口服氟喹诺酮类药物与静脉注射抗生素治疗骨髓炎的疗效差异无统计学意义。此外，利福平与其他抗生素的联合用药也引起了人们的关注，Norden等首先在动物实验中证明了这一方案的有效性。随后，大量临床试验相继开展，进一步证实了添加利福平在治疗骨与关节感染中的价值。
进入到21世纪，支持口服抗生素治疗骨髓炎的证据越来越多。儿科传染病专家在认识到长期应用中心静脉导管与高达40%的并发症相关后，在实践中率先实现了这一转变。2项对共超过4 000例儿童急性骨髓炎的大型回顾性队列研究发现，与早期过渡到口服抗生素治疗相比，完全静脉治疗并未显示出更高的成功率。在2019年的1项随机对照试验中，1 054例成人骨髓炎患者接受口服或静脉抗生素治疗的结果表明，在随机分组后1年内，两组治疗的失败率及严重不良反应的发生率差异均无统计学意义，但口服组导管相关并发症发生率显著低于静脉组。为解决长期静脉抗生素治疗所带来的危害，除转变抗生素给药途径外，研究者们采取的另一种方法是重新评估抗生素应用的疗程。2010年的1项随机对照试验发现，131例患有急性骨髓炎的儿童在20 d与30 d的抗菌治疗中疗效相当。2项随机对照试验分别比较了在脊椎和糖尿病足成人骨髓炎患者中6周和12周抗生素治疗的疗效，结果表明，6周的抗生素治疗并不逊于12周。
过去的80余年里，骨髓炎的抗生素治疗取得了巨大进步，在抗生素选取、给药途径及应用疗程等方面都越来越合理，且获得了有力的证据支持。但在治疗慢性骨髓炎方面，关于抗生素应用的疗程尚存争议，有必要对其进一步探讨并加以说明。
慢性骨髓炎抗生素应用疗程
在彻底病灶清除的基础上，全身应用抗生素是慢性骨髓炎治疗的基本原则。目前，金黄色葡萄球菌仍为该病最常见的致病菌，而从中分离出的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的流行率在不同研究之间差异很大，系由于广泛的地理差异、社区和医院环境的不同而造成的。β-内酰胺类抗生素如苯唑西林、萘夫西林和头孢唑林等，在甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染治疗中应为首选。糖肽类抗生素如万古霉素和替考拉宁则为治疗MRSA感染的主要药物。针对致病菌选择相应敏感的抗生素在治疗中发挥至关重要的作用，Fantoni等报道了慢性骨髓炎常见病原体、推荐抗生素种类及剂量。与此同时，用药疗程也扮演着不可忽视的角色，需引起我们的重点关注。
传统上，骨髓炎是在清创术后使用4~6周的静脉抗生素治疗。这一标准建议主要基于感染的骨组织需要3~4周才能完成血运重建，同时，也源于儿童急性骨髓炎的治疗经验。然而，这一标准方案并不适用于所有情况，患者所处的Cierny-Mader分期、手术治疗策略及感染是否与植入物相关等诸多因素皆会影响抗生素使用的疗程，医生需综合考虑这些因素来个性化制定抗生素的使用方案，并在停止治疗后持续观察感染控制情况。
一、成人骨髓炎的Cierny-Mader分期与抗生素应用疗程
成人骨髓炎的治疗受宿主情况、疾病造成的功能损害、受累部位及骨坏死程度的影响，这些因素自然也影响了抗生素应用的疗程。传统上，骨髓炎按Waldvogel分类系统进行分类，但此系统是按病因对骨髓炎进行划分，不适用于指导手术和抗生素治疗。Cierny-Mader分期系统结合以上影响骨髓炎治疗的因素，提出3种宿主生理类型和4种骨髓炎解剖类型，共定义了12个临床阶段，对每个阶段制定了全面的治疗指南。
在Cierny-Mader分期中，将宿主情况和疾病造成的功能损害相结合，将患者区分为不同的生理类型。对感染和手术有正常生理反应的患者被定义为A类宿主；局部或全身受损的患者被定义为B类宿主，局部损伤会导致骨骼和软组织的血运受损，而全身性损害会影响患者的免疫监视、新陈代谢及白细胞功能，甚至侵犯大血管；当治疗对患者造成的危害大于疾病本身的损伤时，其被定义为C类宿主。清创是成功治疗骨髓炎的基石，根据坏死部位对骨髓炎进行分型对于指导手术具有实际意义。Cierny-Mader分期将骨髓炎划分为髓质型、浅表型、局限型和弥漫型4种解剖类型。髓质型骨髓炎的主要病变在骨内膜；浅表型骨髓炎的感染发生在骨皮质，这是真正的邻接性病灶；局限型骨髓炎的特点是全层皮质坏死和/或空洞形成；在弥漫型骨髓炎中，感染全面侵犯骨与软组织，为了清除所有的受损组织，必须对骨进行节段性切除，在彻底清创前、后都存在骨骼不稳定的情况，其将弥漫型骨髓炎与其他类型区分开来。
处在不同临床阶段的骨髓炎患者有其特定的治疗程序，抗生素应用的疗程也是个性化制定的。相较于全身和局部情况较好的A类患者，合并有自身免疫性疾病如狼疮、类风湿性关节炎，或严重的全身性疾病如癌症、终末期肝病等的B类患者，常需接受更长疗程的抗生素治疗。而对于局部和/或全身健康状况受到严重损害的C类患者，因其伴随有严重的副发病变，治疗对患者造成的危害往往比疾病本身更严重，因其无法接受大范围的清创治疗，故常采用长期抑菌的姑息疗法。
Mader等对不同解剖类型的骨髓炎的抗生素应用疗程做了全面总结。他们认为，对于髓质型骨髓炎，在清创的基础上需进行4周静脉抗生素治疗。若感染与髓内钉植入相关，如骨折已稳定，可取出植入物并进行为期4周的抗生素治疗；如骨折尚未稳定，则患者接受抑制性口服抗生素治疗，直至骨折稳定后再采取上述治疗措施。在皮质型骨髓炎中，对感染的骨皮质进行清创并行有效的软组织覆盖后，患者接受为期2周的抗生素治疗可能就足够了。但Krsak和Damioli指出，皮质骨是骨组织中血液灌注最少的部分，因此与血供丰富的髓腔及松质骨相比，其所接受的抗生素浓度最低。这似乎表明，皮质型骨髓炎并不是短程抗生素治疗的首选。对于局限型和弥漫型骨髓炎，在最后1次主要的清创治疗后，患者要接受4~6周的静脉抗生素治疗，但如果清创不彻底，无论进行多长时间的抗生素治疗，结果往往以失败告终。
Lowenberg等在最近的一项研究中指出，对于慢性骨髓炎，全身抗生素的使用除了对从生物膜内释放到体循环中的浮游状态的细菌具有杀灭效果外，几乎没有任何作用。因此其团队限制了全身抗生素在慢性骨髓炎治疗中的应用，并报告了127例慢性骨髓炎患者的初步治疗结果。这些患者处于不同的Cierny-Mader分期，其中除7例潜在免疫损害的患者外，所有患者均仅使用2~6 d的静脉抗生素治疗，出院后接受1周的简单口服抗生素疗程。平均随访2年以上，慢性感染的治愈率达98.4%。这项研究观察了在慢性骨髓炎治疗中显著缩短静脉抗生素使用的结果，并取得了显著的效果。此外，在回顾治疗失败的原因时，注意到2例失败都是由于未能正确地对患者进行临床分期，导致清创不彻底造成的。
二、治疗技术的发展与抗生素应用疗程
过去，由于治疗慢性骨髓炎的外科手术方法相对有限，术后往往依赖大剂量、长疗程的静脉抗生素治疗，以防骨髓炎复发。然而，长期静脉治疗可能导致导管相关的血流感染和血栓形成等并发症。同时，长期使用抗生素也会增加不良反应及细菌耐药性的发生风险。近年来，各项治疗技术相继出现并日趋成熟，如Masquelet技术、Ilizarov技术等骨重建方法的建立，使清创更具彻底性；局部药物缓释系统的应用与发展，使感染部位的抗生素浓度显著提高；显微外科的快速进步，使具有丰富血运的外科皮瓣有效填充了死腔。在各项治疗技术不断发展的今天，需进一步评估抗生素应用的疗程。
（一）清创与抗生素应用的疗程
早在1968年，Bick通过回顾抗生素治疗的经验就指出，抗生素对于消除骨髓炎相关的败血症和脓肿是不可替代的，但慢性骨髓炎只能通过手术治愈。
彻底病灶清除是慢性骨髓炎治疗取得成功的重要保障。在慢性骨髓炎中，因死骨被血供不良的瘢痕化软组织包裹，抗生素很难发挥作用；此外，有些病原微生物会形成生物膜并附着在骨组织表面，位于生物膜内的细菌往往处于"半休眠"的静止阶段，此时，细菌分裂周期延长，新陈代谢显著下降，导致其对抗生素的敏感性大幅度降低；同时，生物膜基质是一种高度疏水的结构，血清中的抗生素难以渗透。基于上述原因，仅使用抗生素很难治愈骨髓炎，而充分、积极地清创根除了失活的骨与软组织，恢复了局部血运，提高了抗生素和某些生理因子的生物利用度；同时有效地去除了生物膜，降低了微生物负荷，是慢性骨髓炎治疗取得成功的关键一步。
由于根治性清创常导致严重的节段性骨缺损，同时缺乏完善的重建方案，过去在清创时往往不够彻底。随着骨重建技术的不断成熟，彻底清创似乎成为可能。Simpson等关于清创范围的研究表明，相较于清除程度较小的边缘切除和病灶内刮除，采用更为彻底的广泛切除可显著提高骨感染治愈率。基于清创的重要作用，有学者认为，如病灶清除足够彻底，短程抗生素治疗是可行的。吴宏日等采用骨肿瘤学的整块切除(en bloc)方法治疗长骨Cierny-Mader Ⅳ型骨髓炎，平均使用2周静脉抗生素联合6~8周的局部抗生素治疗，临床效果满意。近期采用Masquelet技术治疗骨髓炎的2项研究显示，在一期行根治性清创，同时植入载抗生素的骨水泥后，同样行2周的静脉抗生素治疗，除少部分患者在植骨前因感染控制欠佳需进一步清创外，大部分患者感染得到有效控制，且在长期随访中未见复发。毫无疑问，彻底清创为短程抗生素治疗提供了重要保障。但与此同时，对于局部和/或全身受到严重损害的患者而言，因其无法耐受重大手术，采用病灶内刮除，甚至长期抗生素抑制疗法可能是更好的选择。
（二）局部药物缓释系统与抗生素应用疗程
自1979年Buchholz和Engelbrecht成功地将载抗生素聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate, PMMA）骨水泥用于治疗关节假体感染以来，越来越多的证据表明应用载抗生素的材料治疗骨髓炎是有效的。载抗生素材料的局部应用可起到填充骨缺损及控制感染的作用。伴随愈来愈多的细菌在伤口和/或骨组织表面形成生物膜，抗生素治疗面临巨大挑战。抗生素的有效性取决于其在感染组织中的浓度。研究表明，高浓度的局部抗生素可穿透生物膜并成功地杀灭细菌。对组织水平的检测显示，口服抗生素的强度不足以穿透生物膜。另有研究表明，静脉治疗似乎也不能将生物膜穿透。已研制出的局部药物缓释系统，可最大限度地减少全身毒副反应，同时高剂量的局部抗生素可有效穿透生物膜，治疗骨髓炎。
由于抗生素局部施用可显著增加感染部位有效浓度，故在此基础上，可能允许较短疗程的全身抗生素治疗。在最近一项纳入902例慢性骨髓炎患者的回顾性研究中，在彻底清创后用载抗生素骨水泥填充骨缺损，根据术后是否口服抗生素，将患者分为静脉注射组（静脉注射抗生素2周）、口服组（静脉注射抗生素2周后口服抗生素4周）和利福平组（静脉注射抗生素2周后口服抗生素加利福平4周）。研究发现，2周的抗生素治疗可提供82.1%的感染根除率，与长期抗生素治疗相比无显著差异。同时避免了长期使用抗生素导致肝脏与肾脏损害的风险。此项研究足够大的样本量及良好的治疗结果为术后短期抗生素的使用提供了有力支持，但其较短的随访时间（6个月）可能导致遗漏了一部分复发病例。
为进一步确定局部药物缓释系统的安全性、有效性及是否可以减少全身抗生素的使用。一项研究评估了仅采用局部抗生素治疗，而不使用口服和/或静脉抗生素的结果。研究共包括323例患者，在进行手术清创和局部植入合成硫酸钙后，226例（70%）患者在不需要全身抗生素治疗的情况下获得临床痊愈。值得注意的是，除局部抗生素治疗外，研究人员在清创时采用了更为激进的方法，在清除坏死及感染的骨组织后，额外切除了2~3 mm的健康骨组织，以保证清创的彻底性。此外，虽然没有包括在这项研究的结果中，但研究人员注意到26例局部血运不良的患者同样获得了成功治疗，这可能归因于局部高浓度的抗生素环境。虽然结果显示在仅使用局部抗生素的情况下治愈率相对偏低，但仍为慢性骨髓炎的抗生素治疗方案提供了新思路。在另一项包括33例慢性跟骨骨髓炎患者的研究中，采用一期"蛋壳状清创"，外加植入载抗生素的硫酸钙，81.8%的患者感染得到了缓解。在这项研究中，全身应用抗生素的总疗程不超过2周，研究人员指出，在使用抗生素硫酸钙的情况下，全身抗生素治疗的时间可以缩短到几天，甚至可以省去。
虽然局部植入载抗生素的材料在治疗骨髓炎方面取得了显著成果，同时有效缩短了全身抗生素治疗疗程，但其仍存在一些缺陷。如在选用PMMA作为载抗生素材料时，其搭载的抗生素需具备热稳定且不破坏PMMA结构的性质；同时，因载抗生素PMMA在后期的药物释放中无法达到有效治疗浓度，不仅难以杀灭细菌，其低浓度的抗生素释放还可能有利于细菌耐药性的形成，故而所选抗生素还需具有耐药性小的特性。上述条件大大限制了PMMA可载抗生素的种类。相比于PMMA，硫酸钙可载的抗生素种类更多且无需二次手术取出。在抗生素释放动力学方面，一项模拟手术部位硫酸钙局部抗生素释放特性的研究表明，在42 d（这是硫酸钙在体内完全吸收的典型时间段）的整个研究期间，所选抗生素的洗脱浓度均超过了骨感染中常见病原体的最低抑菌浓度，且抗生素的性质及抗菌效果均未发生改变。使用硫酸钙时存在的主要问题在于术后易出现浆液性渗出。虽然通常为无菌性渗出，且可伴随硫酸钙被机体吸收而逐步缓解，但仍提高了术后感染的潜在风险。此外，其他类型的载抗生素材料如高分子聚合材料等在近年来也引起了人们的关注，但尚需更多临床研究明确其真正价值。
（三）外科皮瓣与抗生素应用疗程
慢性骨髓炎清创术后往往留有骨和软组织缺损，伤口难以闭合，这促使了感染的反复发作。除使用载抗生素的材料填充骨缺损外，对于软组织缺损严重者，采用适当的外科皮瓣治疗是必要的。皮瓣具有提供良好血供、提高抗生素释放浓度和氧气张力等优点，可有效消灭清创后形成的死腔、预防积液形成和控制感染。
显微外科的最新进展使得皮瓣收割更加精炼并进一步发展了血流动力学，使血运重建的时间比先前预期的更早。由于血供是决定抗生素治疗时间的主要因素之一，因此，在外科皮瓣覆盖后，可尝试缩短抗生素应用的疗程。Herzog等的一项研究表明，在局部引入肌瓣后的1周内，兔胫骨骨折处皮质骨的灌注率增加。在山羊身上的另一项研究表明，使用血管化非常好的皮瓣覆盖感染骨，无论是肌肉来源的还是非肌肉来源的，术后仅使用抗生素5 d就可有效控制感染。最近，Rubino等报道的1例下肢慢性骨髓炎患者，在根治性清创并用螺旋桨皮瓣填充死腔后，仅静脉注射抗生素2周感染便得到了控制，且在1年内没有复发。
因此，在彻底清创和良好的血管化皮瓣覆盖后，短程抗生素治疗或许是可行的。当然，需进一步研究评估此种方法的有效性。这些研究应将重点放在皮瓣导入后骨的血流和血运重建上，以促进加强手术干预后使用短程抗生素方案治疗慢性骨髓炎的临床研究的开展。
三、植入物与抗生素应用疗程
植入物相关慢性骨髓炎相较于一般慢骨髓炎治疗更为困难。除彻底清创、全身与局部抗生素的使用及骨与软组织缺损的修复外，植入物的处置同样重要。植入物的去留需综合考虑多种因素，如骨折愈合情况、感染的持续时间及宿主的生理状态等。对于植入物相关的慢性骨髓炎，因细菌生物膜已完全成熟、稳定，抗生素难以将细菌根除，保留植入物使得感染复发的风险显著增加，故保留植入物的决策需更为谨慎。研究表明，随着感染持续时间的延长，保留植入物将使得治疗成功率下降。
植入物的去留直接影响了全身抗生素的使用方案。近期发表的一项骨折相关感染全身抗生素治疗的共识指出：全身抗生素的使用疗程需结合植入物的处置方式，对于完全移除植入物的患者，在清创的基础上，4~6周的抗生素治疗就足够了；当选择保留或更换植入物（分1个或多个阶段）的治疗策略时，在清创的前提下，建议进行为期12周具有抗生物膜活性的药物治疗；如果在保留植入物的情况下，因细菌耐药、患者不耐受或潜在的药物相互作用而无法接受抗生物膜制剂，或第一次清创发生在症状出现后4周以上时，可选择长期抑菌的方法，持续使用抗生素直至骨折愈合，且在取出植入物后继续治疗1~2周。此外，该共识提出：对于采用节段性骨切除且未再使用植入物的患者，因坏死及感染的骨组织已被彻底清除，给予2周的抗生素治疗可能足以根除软组织中残余的病原微生物。
近期，在日内瓦大学医院进行的一项随机试验表明：对于植入物相关的骨髓炎，在移除感染的植入物后，接受4周与6周抗生素治疗的患者在临床或微生物缓解率方面无显著差异。这项试验的数据还支持更早地从静脉给药转向口服治疗，认为可以有效地降低成本、减少住院时间和静脉输液相关的并发症。
四、总结与展望
近年来，随着对慢性骨髓炎研究的不断深入，全身抗生素治疗理念也发生了变化。在传统方案的基础上，需根据具体情况进一步个性化制定抗生素应用疗程。最近的研究表明，手术清创、局部药物缓释系统及外科皮瓣的发展为短程抗生素的使用提供了可能，但仍需更多高质量研究来进一步明确短程抗生素治疗的有效性，从而降低细菌耐药、不良反应发生风险及住院费用等压力。
引用: 邸佳琛, 李文波, 时培晟, 等. 慢性骨髓炎抗生素应用疗程的研究进展 [J] . 中华创伤骨科杂志, 2022, 24(2) : 173-178.