药物性高血压及其防治措施
药物性高血压及其防治措施
高血压是心血管事件发生的重要因素之一，中国高血压患者持续性增加，而高血压的知晓率、认知率和控制率仍较低，使高血压导致的心血管住院率、死亡率均增加。高血压包括原发性高血压和继发性高血压，继发性高血压中药物性高血压所占比例不少。药物性高血压指常规剂量的药物本身或该药物与其他药物之间发生相互作用而引起血压升高并超过正常范围（＞ 140/90mmHg），或高血压患者在药物治疗过程中血压进一步升高，或已降至正常的血压出现反跳，有的甚至出现高血压危象。本文对致药物性高血压药物的不良反应机制、作用特点及防治作一综述。
在大多数情况下，药物性高血压是可以预见的，是可逆/可控的，可以采取一定的措施防治。常见可致药物性高血压的药物见表 1。
1 激素类药物
1.1 致高血压的作用机制
引起高血压的激素有孕激素、盐皮质激素、糖皮质激素等，口服避孕药中所含的雌激素具有盐皮质激素样作用。激素类药物能促进水钠潴留，使血管内液体向组织间隙转移，减少循环血量，兴奋交感神经，导致血压升高，还可使血浆肝源性和肾源性血管紧张素原浓度增加，使肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）活性增加，提高血管平滑肌对血管收缩物质的敏感性，进一步升高血压。
1.2 致高血压的作用特点
长期口服避孕药可导致血压升高，即使使用含低剂量雌激素药片，也有高血压的报道 。天然糖皮质激素和合成糖皮质激素对血压有不同的影响。合成糖皮质激素对血压的影响取决于给药剂量、给药时间、糖皮质激素类型和给药途径。有研究发现，在使用人工合成糖皮质激素的患者中至少有 20% 发生高血压，另外，肾上腺皮质激素类药物中盐皮质激素样作用越强，越易导致高血压的发生，如氢化可的松、可的松、泼尼松及泼尼松龙等具有较强的致高血压作用。
1.3 致药物性高血压的防治措施
对于肾上腺皮质激素所致的高血压，应控制钠盐摄入，可能的话避免使用或减少给药剂量，在患者情况允许时考虑更换其他给药方式，如吸入、局部给药等。口服避孕药导致的高血压可应用低剂量（20~30 mg 炔雌醇）或仅孕激素或其他节育方式，高血压未控制的妇女避免使用含雌激素的避孕药。经减量、更换给药方式等处理，血压仍不能恢复，则考虑使用排钠利尿作用的利尿剂，降低血容量、心输出量，从而降低血压。对于该类药物性高血压，单纯螺内酯不一定能有效控制，可以在利尿剂基础上加用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或醛固酮受体拮抗剂，注意密切监测血钾。
2 非甾体类抗炎药（NSAIDs）
2.1 致高血压的作用机制
NSAIDs 可抑制环氧合酶（COX）合成，阻碍花生四烯酸最终生成前列腺素（PG），从而使 PG I2 和 PG E2的合成和释放减少，导致肾血管收缩、肾血流低灌注，引起水钠潴留导致血压升高。
2.2 致高血压的作用特点
NSAIDs 对血压的影响与给药剂量有关，如小剂量阿司匹林（＜ 150 mg/d）对血压的影响不明显。选择性 COX-2 抑制剂较其他非选择性 NSAIDs 升高血压作用更明显，且选择性 COX-2 抑制剂致高血压呈现药物间差异性，如罗非昔布较塞来昔布更易导致高血压。NSAIDs 药物不仅会使血压正常者的血压升高，而且能促进高血压患者血压的进展。除此之外，NSAIDs 还能干扰部分降压药物的降压作用，尤其对 ACEI 和 ARB 降压作用有明显影响，而对钙离子拮抗剂（CCB）类降压药几乎无影响。
2.3 致药物性高血压的防治措施
尽量避免全身用药，根据适应证和风险使用其他镇痛药物（对乙酰氨基酚、曲马多、局部非甾体抗炎药）。由于 NSAIDs 药物明显影响 ACEI 和 ARB 类药物的降压作用，因此不推荐正在服用 ACEI 或 ARB 类降压药物的患者服用 NSAIDs 类药物，正在服用 NSAIDs 类药物出现高血压的患者，可首选相互作用较小的 CCB 或中枢性降压药物。有临床证据表明，在服用 ACEI 或 ARB并同时使用利尿剂患者，使用 NSAIDs 类药物与血压无相关性，可以考虑给 NSAIDs 药物性高血压患者在服用ACEI 或 ARB 基础上加用利尿剂。
3 抗抑郁药
3.1 致高血压的作用机制
三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5- 羟色胺及NE 再摄取抑制剂及多巴胺再摄取抑制剂均可引起血压升高。单胺氧化酶抑制剂抑制单胺氧化酶活性，使儿茶酚胺类物质和 5- 羟色胺蓄积引起血压升高。三环类抗抑郁药属非选择性单胺摄取抑制剂，主要抑制 NE 和 5- 羟色胺的再摄取，增加突触间隙浓度，产生拟交感效应，使血压升高。
3.2 致高血压的作用特点
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）致血压升高可能与摄入酪氨酸有关。抗抑郁药引发的高血压有一定区别，服用选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂者发生 1 级高血压较多，三环类抗抑郁药和 NE 能抗抑郁药可发生 1 级和 2 级高血压，但三环类抗抑郁药引发的 2 级高血压更常见，而 NE能抗抑郁药引发的 1 级高血压更常见。文拉法辛的致高血压作用呈性别和剂量相关性，有研究显示男性患者使用文拉法辛大于 300 mg/d 者更易出现血压升高。
3.3 致药物性高血压的防治措施
根据适应证考虑换药，可能的话考虑停用或限用，若患者病情不允许换药或停药时，可选用利血平/胍乙啶，阻断神经末梢内 NE 的再摄取，减弱外周肾上腺素神经功能而降压，但利血平/胍乙啶不可与 MAOIs 合用，防止MAOIs 阻碍 NE 的快速灭活，导致大量 NE 的蓄积，从而引起血压骤升，诱发高血压危象，同时避免含酪胺的食物如鸡肉、瘦猪肉、瘦羊肉、蟹、豆类等与 MAOIs 合用。
4 鼻充血减轻剂
4.1 致高血压的作用机制
鼻充血减轻剂可刺激血管平滑肌上的肾上腺素能受体，如伪麻黄碱具有激动 α 和 β 受体的作用，使皮肤、黏膜和内脏血管收缩使血压升高。
4.2 致高血压的作用特点
Atkinson 等研究发现，肾上腺素可使血压升高，且与对乙酰氨基酚联合使用时，能提高其生物利用度，导致血压升高的作用更强。麻黄碱对血压的影响与剂量和释放速度相关，剂量越大/快速释放更易导致高血压的发生，而标准剂量的麻黄碱在血压控制良好的高血压患者中对血压的影响较小。
4.3 致药物性高血压的防治措施
这类药物一般以急性期短期应用为主，因此，对高血压的防治以预防为主，最直接有效的方法是尽量缩短给药疗程，若可能，考虑替代药物（如鼻盐水、鼻内可的松、抗组胺药等），高血压患者在血压未得到很好控制情况下禁止使用。对于麻黄素类药物性高血压，由于其主要通过激动 α/β 受体作用升高血压，因此可用 α/β受体阻滞剂进行降压治疗。
5 兴奋剂
5.1 致高血压的作用机制
可卡因可以抑制 NE 在人体外周循环中的再摄取，使突触内的神经递质过度刺激肾上腺素能受体，导致强效血管收缩和血压升高，但同时对压力感受器反射的激活会降低交感神经活性，抑制 NE 的释放降低血压，从而不认为这一机制是可卡因导致血压升高的唯一影响因素，可卡因还可致冠状动脉血管收缩，同时抑制内源性一氧化氮的产生和释放有效的血管收缩因子如内皮素 -1和导致过度的氧化应激，这些综合因素是最终导致血压升高的原因。哌醋甲酯作用机制类似于可卡因。
5.2 致高血压的作用特点
精神兴奋剂致高血压可能与给药剂量相关。虽然，有证据证明哌醋甲酯与高血压无相关性，但也有研究认为哌醋甲酯与高血压和年龄有相关性。在一项对儿童的研究中，哌醋甲酯可使舒张压升高 3.9 mmHg，而对收缩压无显著影响，而在成人研究中，哌醋甲酯可使收缩压和舒张压各升高 3.5 mmHg 和 2.4 mmHg。有研究显示，经常吸食可卡因者与不吸食者相比，前者的平均收缩压要高 8 mmHg ，可卡因的作用呈剂量依赖性，增加剂量导致血压升高，且给药途径对血压升高有不同的影响，颅内输注引起血压的变化甚微，而鼻腔输注可能导致血压升高 11%。虽然，可卡因可以引起短暂的急性血压升高，但无证据支持与慢性高血压有关。
5.3 致药物性高血压的防治措施
对于这类药物性高血压重在预防，尽量避免使用兴奋剂，必需用时可优化方案，如控制给药剂量、缩短给药疗程，必要时可考虑使用 ACEI 或 ARB 或 CCB，可卡因所致高血压可用多种药物治疗，但在急性期建议使用苯二氮卓类，能达到在降压的同时获得抗焦虑的效果，若血压不能控制，可静脉用硝酸甘油 / 硝普纳，不建议使用 β 受体阻滞剂，防止血管收缩引起冠脉痉挛加重高血压甚至发生高血压危象。如哌醋甲酯引起的高血压可与氯苯乙胍联合治疗，氯苯乙胍可降低不良心血管事件的发生，如降低收缩压和舒张压，联合使用可降低高血压的发生率。
6 钙调神经磷酸酶抑制剂
6.1 致高血压的作用机制
环孢素引起高血压的机制较复杂，主要有中枢神经毒性、交感神经兴奋、氧化应激、肾毒性、降低 NO 活性、血管收缩因子（血栓素 A2、内皮素和血管紧张素 II）增加以及干扰血管平滑肌钙稳态而导致血管直接收缩。除此之外，环孢素还能增加血管收缩肽内皮素 -1 的产生，降低肾小球滤过率，增加钠再吸收，从而造成更大的压力负荷，导致高血压的发生，也有证据表明环孢素通过RAAS 影响血压。
6.2 致高血压的作用特点
32%~80% 的移植患者在使用环孢素 1 年后发生高血压。环孢素对血压的影响与移植部位有关，应用环孢素的骨髓移植患者的高血压发生率约 57%，而心脏移植患者近乎 100%，这可能与每种移植所需的不同血清靶浓度和免疫抑制剂用量有关。另一种钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司致高血压的发生率较低，可考虑作为环孢素引起高血压患者的替代药物。
6.3 致药物性高血压的防治措施
钙调神经磷酸酶抑制剂引起的药物性高血压，由于脏器移植术后的排斥反应不能停药处理，对于环孢素引起的高血压可考虑换用他克莫司，必要情况可用药物控制血压，使血压＜ 130/80 mmHg，CCB、ACEI 是钙调神经磷酸酶抑制剂致高血压的一线用药。环孢素在脏器移植后早期对 RAAS 有所抑制，随着 RAAS 活性恢复，可使用 ACEI 和 ARB 等降压药物联合利尿药，也可用β 受体阻滞剂，但仅部分 β 受体阻滞剂对肾移植后高血压有效，如美托洛尔、卡维地洛，且不推荐 β 受体阻滞剂用于蛋白尿患者。有研究显示，单独使用利尿剂治疗钙调神经磷酸酶抑制剂相关性高血压虽然可降低血压，但会增加肾毒性、肾血管收缩和肾钠潴留。对于肾移植患者，单独使用 ACEI 类、利尿剂及 β 受体阻滞剂可增加死亡风险，因此，对于这类患者的高血压首选 CCB 类降压药物，如氨氯地平降压效果较好，并对环孢素血浆分布和浓度影响较小，常被作为首选；也可以多药联合使用，如 β 受体阻滞剂 +ACEI 或 CCB。
7 抗血管生成癌症治疗药
7.1 致高血压的作用机制
血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂有控制内皮功能，阻断 VEGF 信号通路，可使 VEGF 介导的内皮细胞合成 NO 减少，同时增加内皮素 -1 的活性，且可导致微血管稀薄化，即组成微循环的毛细血管数目减少。不同 VEGF 抑制剂引起高血压的机制可能有所不同，如动脉内注射贝伐珠单抗可使乙酰胆碱介导的血管扩张减少，而在应用舒尼替尼治疗的患者中，这种现象则未见。VEGF 抑制剂引起高血压的另一个机制可能是活性氧的产生增加，从而导致氧化应激增加，最终可能所有这些机制都集中于肾循环，导致血管收缩。
7.2 致高血压的作用特点
几乎所有接受不同 VEGF 抑制剂治疗的受试者的血压值都呈剂量依赖性增加。VEGF 抑制剂最常见的不良反应之一是高血压，被认为是一种机制依赖性毒性，可能反映这些药物的靶向效应。高血压可能是这些患者治疗效果的一个标志。在接受贝伐珠单抗治疗的结肠癌患者和应用舒尼替尼治疗的肾细胞癌患者中，患有动脉高血压的患者无病生存率更高，应用雷莫芦单抗治疗的胃癌患者也有类似的结果。全球范围内包括不同恶性肿瘤和抗血管生成疗法在内的研究汇总数据显示，在抗 VEGF 治疗期间出现高血压的受试者具有生存优势，在接受 VEGF 抑制剂治疗的患者中，血压升高是否代表一个积极的预后指标仍存在争议。VEGF 抑制剂不会对长期肾功能产生不良影响，即使是在新发高血压或肾功能下降的基础上。
7.3 致药物性高血压的防治措施
目前，对这类药物引起高血压的最佳治疗方案还不清楚。可建议 VEGF 抑制剂治疗之后的 6 周内每周监测血压，配合尿液分析，对蛋白尿进行治疗。国家癌症研究所还建议在第一个 VEGF 抑制剂治疗周期中每周监测血压，然后在治疗期间每 2~3 周监测一次血压，当血压值大于 130/80 mmHg 时应进行降压治疗，这与美国最新的高血压指南一致。一般来说，抗血管生成治疗引起的高血压通常被认为可以用大多数常用的抗高血压药物治疗 ，ACEI 或 ARB、二氢吡啶类 CCB 可作为 VEGF 抑制剂高血压的一线用药，也可用醛固酮受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂、β 受体阻滞剂等降压药物，但不可使用非二氢吡啶类 CCB，因 VEGF 抑制剂主要通过 CYP3A4 代谢，而非二氢吡啶类 CCB 如维拉帕米或地尔硫卓可抑制 CYP3A4，导致 VEGF 抑制剂血药浓度增高。
8 其他
8.1 甘草及其衍生物
这类药物有类皮质激素作用而引起血压升高，甘草的有效成分甘草次酸可抑制 11β- 氢化类固醇脱氢酶活性，阻止氢化可的松转化为 11 位氧化代谢物，造成有活性的糖皮质激素进入盐皮质激素受体所在区并与其结合，发挥其内在的盐皮质激素作用 ，高血压患者尽量避免使用该类药物。服用甘草导致高血压的患者，停药后血压一般恢复，用药时应监测血压，根据血钾指标可加用螺内酯。
8.2 乙醇
乙醇可促进肾上腺皮质激素分泌，升高血浆儿茶酚胺，引起钠潴留，激活 RAAS 使血压升高。适度饮酒对心血管系统有益，可以降低血压，而过量饮酒会导致血压升高[34] 。控制患者乙醇摄入量是预防该类高血压的主要手段，65 岁以上男性和女性≤ 1 杯 /d，65岁以下男性≤ 2 杯 /d。
8.3 人促红细胞生成素
人促红细胞生成素可促进内皮素 -1 释放、血栓素B 2 合成增加，PGI 2 和血管内皮细胞 NO 合成下降，并使末梢血管异常反应收缩，引起外周血管阻力增加导致高血压。该类型高血压一般降低使用剂量或停药数周内可恢复，需要药物治疗时可用利尿剂 。
9 总结
综上所述，药物性高血压的预防重于治疗。在使用某种药物前，应仔细询问既往史和用药史，包括西药、中药、保健品、是否饮酒等，充分了解药物致高血压的不良反应，尤其是高危人群应避免使用致高血压药物，优选其他同疗效而无或较小致高血压的药物。一旦使用可能引起高血压药物，则应注意监测血压，必要时结合实验室检查和指标，一旦明确为药物性高血压后，立即评估药物治疗的风险和获益，若风险大于获益，应停药 /减量或更换为对血压影响较小的药物，大多数患者停药或减量后，血压可恢复正常。对于血压升高严重或不能自行恢复的患者，应根据药物致血压升高机制选择合适的降压药物，保证患者药物治疗的安全性和有效性。
引用：钱晓珍,李静.药物性高血压及其防治措施[J].上海医药,2019,40(18):3-8.